Page 225 - 精细化工2019年第8期
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第 8 期                            刘   佳,等:  氨基叠氮聚乙二醇的制备                                  ·1713·


                                                               通过 NHS 活化,与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺反应,
            时收率最高,HRMS 上观察目标产物 NH 2-PEG 1500-N 3
            的质量占反应体系中聚乙二醇类化合物总含量的                              制得叠氮封端的功能化磷脂,3 步总收率为 33%。
            97%以上,并且质谱未见明显杂峰。分析原因,可                            在叠氮基二硬脂酰磷脂酰乙胺基甲酰基丁酰胺基聚
            能是温度进一步升高时,会增强异端修饰产物                               乙二醇的质谱图中可以明显观察到端叠氮端磷脂聚
                                                                                             1
            NH 2 -PEG 1500 -N 3 在水相中的溶解性,进一步发生还                乙二醇类衍生物的出峰情况。通过 HNMR 证明所得
            原降低了选择性。因此,最佳反应温度为 35  ℃。                          化合物为目标产物。这对研究聚乙二醇衍生物在生
                                                               物体中的有效反应有重要意义。
                         表 4    温度对反应的影响
                  Table 4    Effect of temperature on the reaction   3   结论
                                        温度/℃
                                                                  (1)以聚乙二醇 1500 为原料,非选择性端基衍
                               25         35        45
                                                               生化高产率获得了双叠氮基聚乙二醇,并以此为中
                选择性/%          100       100        100
                转化率/%          84         97         95        间体,通过液液两相法,选用甲苯和二氯甲烷作混
                                                               合溶剂,V(甲苯)∶V(DCM)=3∶2 作有机相,高选择
            2.2.4    反应时间对反应的影响                                性地合成了氨基叠氮聚乙二醇(NH 2-PEG 1500 -N 3 )。
                                                                               13
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                 以体积比 3∶2 的甲苯和二氯甲烷作混合溶剂,                       并通过 HNMR、 CNMR、IR 和 HRMS 进行结构
            在中间体Ⅱ与三苯基膦的物质的量比为 1.0∶1.1、                         表征,确定产物为目标产物。
            盐酸浓度为 2.0  mol/L,有机相与水相体积比为 1∶                        (2)建立了一套基于液质联用的分析方法,在
            1、反应温度为 35  ℃条件下,考察了反应时间对反                         流动相中添加 10  mmol/L 的甲酸铵,会使聚乙二醇
            应转化率与选择性的影响,结果见表 5。实验发现,                           类分子结构更易于在 ESI+源下生成明显的准分子
            反应 12 h 后中间体Ⅱ几乎转化完全,继续延长反应                         离子峰,并通过液质联用及各组分代表性的准分子
            时长,结构中未还原的叠氮基团不会在体系中进一                             离子峰的峰面积比例,优化了聚乙二醇 1500 衍生物
            步还原,表明该法在操作上具有耐用性。                                 的合成条件,反应选择性及转化率。
                                                                  (3)通过单因素考察,确定 HRMS 评价最佳反
                       表 5    反应时间对反应的影响                       应条件为:反应温度 35  ℃,反应时间 12  h,有机
                 Table 5    Effect of reaction time on the reaction
                                                               相甲苯、二氯甲烷混合溶剂,V(甲苯)∶V(DCM)=3∶
                                     反应时间/h
                                                               2,水相 2.0  mol/L 盐酸溶液,水相与有机相体积比
                           4      8     12     24     32
                                                               为 1∶1,收率高达 72%。由 HRMS 数据可知,该条
               选择性/%      100    100    100    100    100
                                                               件下反应选择性近乎 100%,证明原料充分转化;转
               转化率/%       25     65     97     97    97
                                                               化率高 达 97% ,证明合成产物 以目标产 物

                 通过以上单因素考察,确定最优反应条件为:                          NH 2 -PEG 1500 -N 3 为主。
                                                                  (4)完成了叠氮封端的功能化磷脂的合成,并
            N 3 -PEG 1500 -N 3 与 PPh 3 物质的量比为 1.0∶1.1,甲苯
                                                                    1
                                                               通过 HNMR 进行结构表征,确定所得产物为目标
            和二氯甲烷作混合溶剂,V(甲苯)∶V(DCM)=3∶2,
                                                               产物。
            盐酸浓度为 2.0 mol/L,35℃下快速搅拌 12 h,水相
                                                                   该法解决了较高相对分子质量的聚乙二醇衍生
            加 NaHCO 3 调节 pH 至弱碱性,柱层析分离提纯
                                                               物合成中选择性差的问题。同时讨论了 HRMS 评价
            〔V(MeOH)∶V(DCM)=20∶1〕,得到白色膏状固体
                                                               各组分在体系中所占含量的方法,该法对具有较高
            NH 2 -PEG 1500 -N 3 ,原料最大投料量达 7.75 g,选择性
                                                               相对分子质量的异端基聚乙二醇衍生物的合成有一
            达 100%,中间体Ⅱ转化率达 97%,收率 72%;三
                                                   13
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            步总收率达 69%。产物结构经过 HNMR、 CNMR                        定意义。
            及 HRMS 表征。                                         参考文献:
            2.3    叠氮封端功能化磷脂的合成
                                                               [1]   Jian Q, Yun S J, Mamoun M. Coating nanocrystals with amphiphilic
                 由于叠氮基封端的功能化磷脂可与多种含炔烃                              thermosensitive  copolmers[J].  Angewandte  Chemie  International
            的物质发生生物正交性的 Cu 催化的叠氮和炔基的                               Edition, 2009, 48(42): 7845-7849.
                                                               [2]   Wu J C, Zhang G F, He Z M. Enhanced activity of candida rugosa
            环加成(CuAAC)反应,可被用于靶向磷脂、触发                               lipase modified by polyethylene glycol derivatives[J]. Biotechnology
            释放磷脂、以及磷脂参与的功能化胶束的设计与制                                 Letters, 2001, 23(3): 211-214.
                                                               [3]   Kodera Y, Nishimura H, Matsushima A, et al. Lipase made active in
            备。在成功制得单端氨基叠氮聚乙二醇的基础上,
                                                                   hydrophobic media by coupling with polyethylene glycol[J]. Journal
            通过氨基戊二酸酐开环,将碱性端基衍生为羧基,                                 of the American Oil Chemists' Society, 1994, 71(3): 335-338.
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