Page 142 - 精细化工2019年第9期
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·1870· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 36 卷
广泛。2014 年 FDA 获批上市的新型抗菌药特地唑
胺磷酸酯，适用于耐甲氧西林菌、甲氧西林敏感菌
及各种链球菌属和粪肠球菌等多药耐药菌的治疗 [10] 。
近年来，本课题组相继设计合成了几类膦酸酯衍生
物进行抗菌活性测试 [11-12] ，结果表明部分化合物对
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐氟喹诺酮类大肠杆 Ⅱa: R 1=H, R 2=H; Ⅱb: R 1=2-F, R 2=H; Ⅱc: R 1=4-F, R 2=H;
Ⅱ d: R 1=H, R 2=OCH 3; Ⅱ e: R 1=2-F, R 2=OCH 3; Ⅱ f: R 1=4-F,
菌等有潜在抑制活性。进一步分析和推测，磷（膦）
R 2=OCH 3; Ⅱg: R 1=H, R 2=CH 3; Ⅱh: R 1=2-F, R 2=CH 3;
酸酯结构单元可能发挥重要生理作用，值得结构衍 Ⅱi: R 1=4-F, R 2=CH 3; Ⅱj: R 1=H, R 2= F; Ⅱk: R 1=2-F, R 2=F;
生和深入抗菌活性研究。 Ⅱl: R 1=4-F, R 2=F; Ⅱm: R 1=H, R 2=NO 2; Ⅱn: R 1=2-F, R 2=NO 2;
Ⅱo: R 1=4-F, R 2=NO 2
基于上述理论依据与实验基础，本文运用基于
片段的药物发现（通过设计并建立由活性片段分子
中间体Ⅰ的合成：以Ⅰa 的合成为例。称取
组成的化合物库，对化合物库中的分子进行生物活
0.212 g（2.0 mmol）苯甲醛、0.154 g（2.0 mmol）
性的筛选从而找到目标化合物）方法，将膦酸酯结
醋酸铵及 0.276 g（2.0 mmol）亚磷酸二乙酯于 50 mL
构单元引入到磺胺基本抗菌骨架中，设计合成了系
三颈瓶中，室温搅拌反应 10 min，再向反应瓶中加
列磺胺类衍生物，进行了抗菌活性与构效关系研究。
入 0.005 g（0.01 mmol）三氟甲基磺酸铝〔Al(OTf) 3 〕，
希望该类化合物能通过多靶向发挥抗耐药作用。
于 90 ℃下搅拌反应，TLC〔V(乙酸乙酯)∶V(石油
1 实验部分 醚)=2∶1〕跟踪反应进程。完毕，冷却，加入适量
蒸馏水，用盐酸酸化至 pH≤1，分别用乙醚和乙酸
1.1 试剂与仪器 乙酯先后萃取该水溶液，除去杂质，再用饱和 NaOH
醋酸铵、三氟甲磺酸铝、苯磺酰氯、4-甲氧基 溶液调节至 pH 为 7~8，最后用乙醚萃取 3~5 次，合
苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、4-硝基 并萃取液，旋蒸浓缩，得中间体Ⅰa，为无色液体，
苯磺酰氯、亚磷酸二乙酯、苯甲醛、2-氟苯甲醛、4- 产率为 42.3%。其余中间体按照上述方法制得。
氟苯甲醛，CP，百灵威化学试剂公司；NaOH、浓 HCl、 目标物Ⅱ的合成：以Ⅱa 的合成为例。称取
三乙胺、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷，AR，成都市 0.122 g（1.0 mmol）中间体Ⅰa 和 0.265 g（1.0 mmol）
科龙化工试剂厂；反应溶剂用前需经无水干燥处理。 苯磺酰氯于 50 mL 无水三颈瓶中，加入 20 mL 无水
标准菌株：金黄色葡萄球菌（S. aureus）、大肠 二氯甲烷，搅拌溶解，再向反应瓶中加入 0.101 g
埃希菌（E. coli）购自中国药品生物制品检定所；耐 （1.0 mmol）三乙胺，室温下反应，TLC〔V(乙酸
药菌株：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），耐 乙酯)∶V(石油醚)=1∶2〕跟踪，反应完毕，旋蒸浓
氟喹诺酮类大肠杆菌（MREC），由遵义医科大学附 缩，柱色谱分离〔V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3〕，
属医院分离提供。以磺胺嘧啶（Sulfadiazine）和加 得目标物Ⅱa。其他目标物按照上述方法制备。
替沙星（Gatifloxacin）为对照药（均购于百灵威科 N-[(二乙氧基膦酰基)-苯甲基]-苯磺酰胺(Ⅱa):
技有限公司）。 白色固体, 收率 53.5%, m. p. 96~98 ℃。IR (KBr),
–1
X-4 型数显熔点测定仪，上海精密仪器仪表有 v/cm : 3117, 2984, 2935, 2883, 1606, 1523, 1496,
1458, 1349, 1314, 1236, 1170, 1088, 1052, 1020;
限公司；Varian 红外光谱仪（KBr 压片）、Varian 1 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ: 6.98~7.72 (m, 11H,
400 MHz 核磁共振波谱仪（溶剂 CDCl 3 ，内标 TMS）， ArH+NH), 4.78~4.87 (q, 1H, J=36.0 Hz, PCH),
美国 Varian 技术公司。 4.25~4.28 (m, 2H, OCH 2 ), 3.78~3.84 (m, 1H, OCH 2 ),
1.2 方法 3.49~3.57 (m, 1H, OCH 2 ), 1.34 (t, 3H, J=16.0 Hz,
13
CH 3 ), 0.98 (t, 3H, J=12.0 Hz, CH 3 ); CNMR (100
磺胺衍生物合成路线如下所示。 MHz, CDCl 3 ), δ: 16.0, 16.4, 55.0, 63.6, 64.1, 126.4,
127.1, 127.2, 127.4, 127.5, 128.3, 128.6, 129.0, 129.1,
132.3, 135.6, 138.1。
N-[(二乙氧基膦酰基)-2-氟苯甲基]-苯磺酰胺
(Ⅱb): 白色固体, 收率 48.7%，m. p. 122~123 ℃。
–1
IR (KBr), v/cm : 3138, 2987, 2890, 1598, 1493, 1457,
1
1393, 1340, 1229, 1162, 1094, 1053, 1022; HNMR
(400 MHz, CDCl 3 ), δ: 6.74~7.72(m, 10H, ArH+NH),
5.17(q, 1H, J=32.0 Hz, PCH), 4.28~4.36(m, 2H,
OCH 2 ), 3.70~3.77(m, 1H, OCH 2 ), 3.66~3.68(m, 1H,
