Page 144 - 精细化工2019年第9期

·1872· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 36 卷

3.75(m, 1H, OCH 2 ), 1.35(t, 3H, J=16.0 Hz, CH 3 ), 2 结果与讨论
1.01(t, 3H, J=12.0 Hz, CH 3 ); 13 CNMR (100 MHz,
CDCl 3 ), δ: 16.0, 16.5, 48.9, 63.7, 64.3, 115.0, 115.2, 2.1 合成条件探讨
121.0, 123.6, 124.5, 126.2, 128.8, 129.0, 131.1, 140.7,
146.2, 159.0。 中间体Ⅰ氨基膦酸酯的制备属于无溶剂一锅法
反应，实验发现，需控制反应温度在 80~100 ℃进
N-[(二乙氧基膦酰基)-4-氟苯甲基]-4-氟苯磺酰
行反应。若温度过低，不利于反应的发生；温度过
胺(Ⅱl): 白色固体, 收率 51.0%，m. p. 108~110 ℃。
–1
IR (KBr), v/cm : 3237, 2985, 2930, 1665, 1588, 1531, 高，容易产生更多副反应，甚至会出现反应体系炭
1493, 1456, 1392, 1327, 1304, 1234, 1157, 1096, 1046, 化现象。
1
1025; HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ: 6.72~7.56(m, 9H, 在中间体Ⅰ制备中，醋酸铵主要提供氨，
ArH+NH), 4.72~4.80(q, 1H, J=32.0 Hz, PCH), Al(OTf) 3 作为一种路易斯酸催化该反应，有利于醛
4.12~4.16(m, 2H, OCH 2 ), 3.80~3.85(m, 1H, OCH 2 ),
3.60~3.66(m, 4H, OCH 2 ), 1.30(t, 3H, J=16.0 Hz, CH 3 ), 结构中羰基质子化，进一步与醋酸铵中的氮发生亲
1.00(t, 3H, J=12.0 Hz, CH 3 ); 13 CNMR (100 MHz, 核加成反应，所以需控制催化剂 Al(OTf) 3 的用量，
CDCl 3 ), δ: 16.1, 16.4, 55.4, 64.0, 64.5, 114.1, 115.0, 一般为醋酸铵用量的 0.005 倍左右。
115.2, 128.8, 129.1, 129.3, 129.7, 129.9, 132.0, 136.7, 2.2 抗菌活性测定
161.8, 163.2。
采用两倍稀释法测定目标化合物的 MIC，具体
N-[(二乙氧基膦酰基)-苯甲基]-4-硝基苯磺酰胺 测试方法参照文献[13]，结果见表 1。
(Ⅱm): 白色固体, 收率 44.8%,m. p. 162~163 ℃。IR
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(KBr), v/cm : 3119, 2984, 2935, 2883, 1606, 1523, 表 1 目标化合物的 MIC 值（mg/L）
1458, 1349, 1314, 1236, 1170, 1088, 1052, 1020; Table 1 MICs (mg/L) of different target compounds
1 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ: 8.49~8.52(m, 1H, ArH),
7.85(d, 2H, J=8.0 Hz, ArH), 7.66(d, 2H, J=12.0 Hz, Compd. R 1 R 2 MIC/(mg/L)
ArH), 6.96~7.24(m, 5H, ArH+NH), 4.83(q, 1H, J= S.aureus E. coli MRSA MREC
36.0 Hz, PCH), 4.35~4.40(m, 2H, OCH 2 ), 3.80~3.86 Ⅱa H H ＞1024 ＞1024 ＞1024 ＞1024
(m, 1H, OCH 2 ), 3.51~3.61(m, 1H, OCH 2 ), 1.43(t, 3H, Ⅱb 2-F H ＞1024 512 ＞1024 ＞1024
J=16.0 Hz, CH 3 ), 1.01(t, 3H, J=12.0 Hz, CH 3 ); Ⅱc 4-F H 512 ＞1024 512 ＞1024
13
CNMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ: 16.0, 16.4, 54.7, 63.9, Ⅱd H 512 256 ＞1024 512
64.4, 123.2, 123.4, 127.8, 128.0, 128.1, 128.2, 128.3, Ⅱe 2-F OCH 3 64 128 512 256
128.4, 132.7, 146.9, 149.1。 OCH 3
Ⅱf 4-F OCH 3 32 64 128 128
N-[(二乙氧基膦酰基)-2-氟苯甲基]-4-硝基苯磺
Ⅱg H CH 3 512 512 512 ＞1024
酰胺(Ⅱn): 白色固体, 收率 46.6%，m. p. 156~158 ℃。 Ⅱh 2-F CH 3 ＞1024 512 ＞1024 512
–1
IR (KBr), v/cm : 3108, 2983, 2914, 2886, 1615, 1588, Ⅱi 4-F 512 512 512 512
1528, 1493, 1456, 1393, 1314, 1227, 1175, 1098, 1053, CH 3
1
1012; HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ: 8.11(d, 1H, Ⅱj H F 128 128 ＞1024 ＞1024
J=8.0 Hz, ArH), 7.93(d, 2H, J=4.0 Hz, ArH), 7.75(q, Ⅱk 2-F F 64 128 ＞1024 256
2H, J=8.0 Hz, ArH), 6.71~7.39(m, 4H, ArH+NH), Ⅱl 4-F F 32 32 64 64
5.23(q, 1H, J=36.0 Hz, PCH), 4.36~4.39(m, 2H, Ⅱm H NO 2 ＞1024 ＞1024 ＞1024 ＞1024
OCH 2 ), 3.89~3.95(m, 1H, OCH 2 ), 3.69~3.77(m, 1H, Ⅱn 2-F NO 2 ＞1024 512 ＞1024 ＞1024
OCH 2 ), 1.43(t, 3H, J=16.0 Hz, CH 3 ), 1.05(t, 3H, Ⅱo 4-F 512 ＞1024 ＞1024 ＞1024
13
J=12.0 Hz, CH 3 ); CNMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ: 15.9, NO 2
16.6, 48.6, 63.6, 64.9, 114.8, 115.1, 120.3, 120.7, 磺胺嘧啶 — — 512 512 ＞1024 ＞1024
加替沙星 — — 0.25 4 8 16
123.4, 124.1, 128.1, 129.4, 130.2, 146.2, 148.7, 157.5。
注：“—”代表无。
N-[(二乙氧基膦酰基)-4-氟苯甲基]-4-硝基苯磺

酰胺(Ⅱo): 白色固体, 收率 53.7%，m. p. 147~149 ℃。 由表 1 可以看出，设计合成的目标化合物对所
–1
IR (KBr), v/cm : 3112, 2991, 2943, 2890, 1606, 1535, 测标准菌和耐药菌均具有潜在活性，目标物Ⅱe、
1510, 1459, 1351, 1311, 1234, 1165, 1091, 1054, 1020;
1 Ⅱf、Ⅱi、Ⅱj、Ⅱk、Ⅱl 抗 S. aureus、E. coli、MRSA
HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ: 6.72~8.27(m, 9H,
ArH+NH), 4.81~4.89(q, 1H, J=32.0 Hz, PCH), 及 MREC 的活性优于对照药磺胺嘧啶，以目标物
4.30~4.34(m, 2H, OCH 2 ), 3.84~3.89(m, 1H, OCH 2 ), Ⅱf、Ⅱl 的活性最为突出。其中，化合物Ⅱf 对 S.
3.62~3.66(m, 1H, OCH 2 ), 1.38(t, 3H, J=16.0 Hz, CH 3 ), aureus、E. coli、MRSA 及 MREC 的 MIC 分别为 32、
1.04(t, 3H, J=16.0 Hz, CH 3 ); 13 CNMR (100 MHz,
CDCl 3 ), δ: 16.1, 16.4, 53.8, 63.9, 64.4, 115.1, 115.4, 64、128 和 128 mg/L，Ⅱl 对 S. aureus、E. coli、MRSA
123.4, 128.1, 128.9, 129.0, 129.9, 146.8, 146.9, 149.3, 及 MREC 的 MIC 分别为 32、32、64 和 64 mg/L，
161.2, 163.7。 抗菌活性明显优于对照药磺胺嘧啶。