Page 149 - 精细化工2019年第9期

第 9 期 李 阳，等: 一种合成 α-鼠胆酸的新方法 ·1877·

搅拌至原料全部溶解，并冷却至–16 ℃。向反应瓶 49.94, 47.87, 42.65, 39.56, 36.15, 35.78, 35.36, 35.06,
中一次性加入干燥三乙胺（2.57 mL，18.54 mmol）， 34.79, 32.83, 31.00, 30.11, 28.18, 25.34, 23.66, 20.45,
+
18.32, 11.75。HRMS(ESI): Calcd. for C 25H 42O 5 [M+Na]
反应体系继续在–16 ℃搅拌 10~30 min，然后向反应体
445.2930, Found 445.2927。
系中滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯（1.31 mL，7.12 mmol），
1.2.5 3α, 6β, 7α-三羟基-5β-胆烷酸（α-MCA）
滴加时间为 5 min，在此温度下保温搅拌 1.0 h 后，
室温下，将中间体Ⅵ（0.20 g，0.47 mmol）加入
薄层色谱法 TLC〔Ⅴ(乙酸乙酯)∶Ⅴ(石油醚)=1∶4〕
25 mL 圆底烧瓶中，加入甲醇（10 mL）和水（2 mL）
监 控原料 转化 完全。 向反 应体系 中加 入饱 和
的混合溶液搅拌溶解，加入氢氧化钠（0.095 g, 2.37
NaHCO 3 溶液（10 mL），静置分层，分出有机相，
有机相分别用饱和 NaHCO 3 溶液、水洗至中性，将 mmol），回流搅拌 2.0 h，浓缩甲醇，加入水（3 mL）
得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，有机相在 稀释，然后用 1 mol/L 盐酸调 pH 至 1~2，析出白色
减压下蒸除，得到 0.68 g 淡黄色油状液体中间体Ⅳ。 沉淀，过滤，干燥，得白色固体 0.17 g，收率 88.5%，
20
不断搅拌下，将间氯过氧苯甲酸（0.32 g，1.85 mmol） 熔点 187~189 ℃。[α] D = +67.3 (ρ=5 g/L CH 3 OH)。
1 HNMR (400 MHz, MeOH-d 4 ), δ: 3.66 (d, J=5.2 Hz,
和碳酸氢钠（0.46 g，5.44 mmol）加入至二氯甲烷
2H), 3.46~3.35 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.4
（10 mL）溶液中，冷却至 0 ℃，然后将中间体Ⅳ Hz, 3H), 0.74 (s, 3H); CNMR (101 MHz, MeOH-d 4 ),
13
（0.68 g，1.23 mmol）的二氯甲烷（4 mL）溶液缓 δ: 176.79, 76.35, 71.61, 71.15, 55.96, 49.70, 47.52,
慢加入其中，滴加完之后在该温度下继续搅拌 1.0 h， 42.25, 39.61, 35.92, 35.76, 35.39, 34.94, 34.58, 32.48,
薄层色谱法（TLC）〔Ⅴ(乙酸乙酯)∶Ⅴ(石油醚)=1∶ 30.96, 30.60, 29.60, 27.84, 24.57, 23.25, 20.21, 17.42,
+
10.74。HRMS(ESI): Calcd. for C 24 H 40 O 5 [M+Na]
1〕监测反应进程，反应结束后，向反应体系中加入
431.2774, Found 431.2767。结果与文献[7]报道一致。
饱和 Na 2 SO 3 溶液（10 mL）淬灭反应，静置分层，
1.3 3α-羟基-6-氧代-5β-胆烷酸甲酯（Ⅲ）单晶培养
分出有机相，水相用二氯甲烷（3×10 mL）萃取，
合并有机相，依次用饱和 Na 2 SO 3 溶液（2×10 mL）、 与结构测定
1 mol/L HCl 溶液（3×10 mL）、饱和食盐水（3×5 mL） 称取 3α-羟基-6-氧代-5β-胆烷酸（Ⅲ）70 mg 溶
洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，经硅 于正己烷-乙酸乙酯混合溶剂〔Ⅴ(正己烷)∶Ⅴ(乙酸
胶柱层析纯化〔Ⅴ(乙酸乙酯)∶Ⅴ(石油醚)=1∶4〕， 乙酯)=1∶2〕中，静置养晶，两周左右析出块状晶
得白色固体 0.28 g，收率 53.7%，熔点 48~50 ℃。 体，取出晶体，在单晶衍射仪测定：温度 180.01(10)
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

1
 = －13.6 (ρ=5 g/L CH 3 OH)。 HNMR (400 MHz, K，Cu K α 射线（λ=0.154184 nm），Eos CCD 探测器，
D 电压 40 kV，电流 30 mA。收集的数据通过 SHELEX-97
CDCl 3 ), δ: 3.90 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 4H), 0.94
13
(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.68 (s, 3H); CNMR 软件进行结构解析和精修。该化合物属于正交晶系，
(101 MHz, CDCl 3 ), δ: 215.88, 174.76, 75.48, 68.05, P2 1 2 1 2 1 空间群，晶胞参数：a = 0.705005(14) nm，b =
55.43, 51.53, 49.03, 42.60, 40.44, 39.27, 38.92, 35.32, 1.061164(18) nm，c = 3.01318(6) nm，V = 2.25424(7) nm ，
3
32.99, 31.43, 31.00, 30.94, 30.18, 29.69, 29.20, 28.01,
23.80, 22.54, 20.96, 18.29, 11.63。HRMS(ESI): Calcd. F(000) = 888，Z = 4。其结构如图 3 所示。
+
for C 25 H 40 O 5 [M+Na] 443.2774, Found: 443.2764。
1.2.4 3α, 6β, 7α-三羟基-5β-胆烷酸甲酯（Ⅵ）
将中间体Ⅴ（0.20 g，0.48 mmol）加入 25 mL 的
圆底烧瓶中，加入甲醇（10 mL）溶液搅拌溶解，降
温至 0 ℃，分批加入硼氢化钠（0.090 g，2.38 mmol），
加毕，反应体系升至室温下搅拌反应，薄层色谱法

TLC 监控反应〔Ⅴ(乙酸乙酯)∶Ⅴ(石油醚)=1∶1〕。反 图 3 中间体Ⅲ的晶体结构
应完成后，分别加入水（10 mL）和乙酸乙酯（10 mL）， Fig. 3 Crystal structure of intermediate Ⅲ
充分搅拌后静置分层，分出有机相，水相用乙酸乙
2 结果与讨论
酯（2×10 mL）萃取，合并有机相，依次用饱和碳
酸氢钠（3×15 mL）和饱和食盐水（3×15 mL）洗涤，
2.1 3α, 6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯（Ⅱ）的合成
无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得白色固体 0.15 g， 在中间体Ⅱ制备过程中主要考察了酯化反应常
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收率 73.8%，熔点 57~59 ℃。[α] D =+52.0 (ρ=5 g/L 用的有机酸和无机酸对反应收率的影响。常规的酯
1
CH 3 OH)。 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ: 3.71 (d, 化反应中多以浓硫酸为催化剂来进行，此外也报道
J=4.6 Hz, 2H), 3.55~3.45 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.95
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(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H); CNMR (101 MHz, 有浓盐酸和对甲苯磺酸作为酯化反应的催化剂，其
CDCl 3 ), δ: 174.86, 76.40, 72.72, 71.50, 55.82, 51.54, 催化的机制与浓硫酸类似，均为脱水剂。本文首先