Page 151 - 精细化工2019年第9期
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第 9 期                           李   阳，等:  一种合成 α-鼠胆酸的新方法                                ·1879·


            养，并对其单晶结构进行解析，结果如图 3 所示。                           料量，其他条件同 1.2.2。探讨原料中间体Ⅱ投料量
            通过单晶结构可以清晰看出选择性氧化确实发生在                             放大对中间体Ⅲ收率的影响，结果见表 5。
            中间体Ⅱ的 C-6 位羟基。接着，结合中间体Ⅲ的单                              由表 5 可见，随着中间体Ⅱ投料量由 0.50 g 增
            晶结构和中间体Ⅲ的核磁数据，确定了中间体Ⅲ结                             加 20 倍至 10.00  g，每次实验重复 3 次，中间体Ⅲ
            构中 C-3 位氢的化学位移为 δ=3.64，又对比分析了                      的收率稳定于 81%左右，说明该工艺稳定性良好。
            化合物Ⅲ和Ⅲa 的核磁共振氢谱数据，结果见图 5。
                                                                        表 5    中间体Ⅲ的工艺稳定性实验
                                                                   Table 5    Process stability test of intermediate  Ⅲ
                                                                                      中间体Ⅱ/g

                                                                           0.50     1.00     5.00     10.00
                                                                 收率/%     81.7±0.2  81.3±0.5   80.7±0.3   79.9±0.1

                                                               2.3   3α, 7α-二羟基-6-氧代-5β-胆烷酸甲酯（Ⅴ）和
                                                                   3α, 6β, 7α-三羟基-5β-胆烷酸甲酯（Ⅵ）的合成
                                                                   中间体Ⅴ的合成是由中间体Ⅳ经 m-CPBA 氧化
                                                               获得，通过核磁谱对中间体Ⅴ构型确认 C-7 位羟基

                 图 5    化合物Ⅲ和Ⅲa 的核磁共振氢谱对比图                     是 α 构型。这与 Zhou 等       [20] 报道的结果是一致的。
                               1
            Fig. 5    Comparison of  HNMR spectra between compound   同样的，由中间体Ⅴ合成Ⅵ过程中，利用 NaBH 4 还
                   Ⅲ  and  Ⅲa
                                                               原中间体Ⅴ中 C-6 位羰基得到的是 C-6  位羟基为 β
                 由图 5 可见，中间体Ⅲ结构中 C-3  位氢的化学                    构型，这也与 Kotovshchikov 等       [23] 报道的结果是一
            位移为  δ=3.64，中间体Ⅲa  结构中 C-6  位氢的化                   致的。
            学位移为  δ=4.07，通过对比 C-3 和 C-6 位氢的化                       本文成功实现了 α-鼠胆酸的合成：以猪去氧胆
            学位移，可以确定中间体Ⅱ结构中 C-3 和 C-6 位羟                       酸为原料，经羧基甲酯化、C-6  位羟基选择性氧化、
            基被氧化的情况，因此，通过中间体Ⅲa  结构中 C-6                        C-6  烯醇式硅烷化、C-7  位羟基化、C-6  位羰基还
            位氢的化学位移可以确定 NBS 作为选择性氧化剂，                          原和水解共 6 步合成 α-鼠胆酸，总收率 28.9%±
            主要选择性氧化中间体Ⅱ的 C-3  位羟基，而 IBX                        0.3%。
            主要选择性氧化的是中间体Ⅱ的 C-6  位羟基，也即
            为这一步反应最理想的氧化剂。                                     3   结论
            2.2.2    氧化剂用量对中间体Ⅲ收率的影响
                                                                   本文以猪去氧胆酸为原料，开发出一条新的 α-
                 取化合物Ⅱ（0.50 g，1.23 mmol），以 IBX 为氧
                                                               鼠胆酸合成工艺，该工艺经酯化、选择性氧化、羟
            化剂，改变氧化剂用量，其他条件同 1.2.2，探讨氧
                                                               基化、还原、水解等步骤合成了目标产物，总收率
            化剂用量对中间体Ⅲ收率的影响，结果见表 4。
                                                               达到 28.9%±0.3%。并且对其中部分中间体进行了优
                    表 4  IBX 用量对中间体Ⅲ收率的影响                      化和工艺稳定性考察，得到如下结论：
            Table 4    Effect of the amount of IBX on the yield of intermediate   （1）酯化反应中，采用浓盐酸作为催化剂，收
                   Ⅲ
                                                               率约为 99%，并且进行了工艺稳定性实验，收率稳定；
                               n(化合物Ⅱ)∶n(IBX)
                                                                  （2）在中间体Ⅲ的合成过程中，考察了不同氧
                    1∶1.00  1∶1.10  1∶1.20  1∶1.30  1∶1.40 1∶1.50
                                                               化剂对中间体Ⅱ中 C-3 和 C-6 位羟基选择性氧化的
             收率/%    71.7   72.4   82.3  75.1   68.4   72.1    影响，发现了一种可以选择性氧化中间体Ⅱ中 C-6

                 结果表明，n(化合物Ⅱ)∶n(IBX)=1∶1.20 时，                 位羟基的氧化剂 2-碘酰基苯甲酸（IBX），并通过 X
            收率最高。再继续提高氧化剂用量并不能明显提高                             射线单晶衍射确定了该化合物的结构，进一步确定
            收率，且会造成 C-3/6 位羟基被同时氧化的产物增                         了氧化选择性。此外，通过考察中间体Ⅱ与 IBX 的
            多。因此，本步选择性氧化反应采用中间体Ⅱ与 IBX                          物料比对该选择性氧化开展了进一步的条件优化，
            的最佳物料比为 1∶1.20。                                    确定投料比 n(化合物Ⅱ)∶n(IBX)=1∶1.20 时，收率
            2.2.3    化合物Ⅱ投料量放大对中间体Ⅲ收率的影响                       最高达到 82.3%，并进行了工艺稳定性实验，反应
                 选取中间体Ⅱ与 IBX 的最佳物料比 n（中间体                      收率稳定；
            Ⅱ）∶n（IBX）=1∶1.20，逐步增加中间体Ⅱ的投                           （3）在中间体Ⅴ和Ⅵ的合成过程中，由于底物
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