Page 220 - 《精细化工》2020年 第10期

第 37 卷第 10 期 精 细 化 工 Vol.37, No.10
2020 年 10 月 FINE CHEMICALS Oct. 2020

精细化工中间体
“一锅三步法”合成苯基-2-吡啶基甲醇

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荆华青，李红亮
（天津大学 药物科学与技术学院，天津 300072）

摘要：以 2-苄基吡啶氮氧化物和三氟乙酸酐为原料，通过“一锅三步法”（串联“酰化、[3,3]σ 重排和水解”反
应）合成了关键药理活性中间体苯基-2-吡啶基甲醇，并对反应条件进行了优化。结果表明，当 n（2-苄基吡啶
氮氧化物）∶n（三氟乙酸酐）=1.0∶1.2、N, N-二异丙基乙胺（DIPEA）为碱、甲苯为溶剂，室温反应 6 h，经
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硅胶柱层析分离即可得到苯基-2-吡啶基甲醇，收率为 81.0%。产物经 HNMR、 CNMR 和 HRMS 进行结构确
证。该反应以原子经济学的理念实现了由 2-苄基吡啶氮氧化物到苯基-2-吡啶基甲醇的高效直接转化。
关键词：酰化；[3,3]σ 重排；水解；2-苄基吡啶氮氧化物；苯基-2-吡啶基甲醇；精细化工中间体
中图分类号：TQ253.2 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2020) 10-2150-04

One-pot three-steps method for the synthesis of phenyl-2-pyridyl-methanol

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JING Huaqing, LI Hongliang
（School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China）

Abstract: Phenyl-2-pyridinyl-methanol, as a key pharmacological intermediate, was synthesized from
2-benzylpyridine nitrogen-oxide and trifluoroacetic anhydride via one-pot three-steps method (tandem
acylation, [3,3]-sigmatropic rearrangement and hydrolysis reaction). The reaction conditions were
optimized and the optimal conditions were obtained as follows: n(2-benzylpyridine nitrogen-oxide)∶
n(trifluoroacetic anhydride) =1.0∶1.2, N, N-diisopropylethylamine (DIPEA) as base, toluene as solvent,
reaction temperature room temperature and reaction time 6 h. Under the above-mentioned conditions, the
reaction mixture was purified by silica gel column chromatography and obtained phenyl-2-pyridinyl-
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methanol with a yield of 81.0%. The structures of products were confirmed by HNMR, CNMR and
HRMS. This reaction achieved efficient and direct transformation from 2-benzylpyridine nitrogen-oxide to
phenyl-2-pyridyl-methanol by atomic economic theory.
Key words: acylation; [3,3]-sigmatropic rearrangement; hydrolysis; 2-benzylpyridine nitrogen-oxide;
phenyl-2-pyridinyl-methanol; fine chemical intermediates

作为一类重要的药理活性中间体，苯基-2-吡啶 种方式：（1）2-卤代吡啶的 Barbier 反应，SUGIMOTO
[6]
基甲醇及其衍生物在药物合成领域得到了广泛的应 等 于 2002年报道了 2-碘代吡啶与苯甲醛的 Barbier
用 [1-2] 。一方面，(S)-(+)-α-苯基-2-吡啶基甲醇自身 反应并以 17%的收率得到苯基-2-吡啶基甲醇，随后，
便具有良好的镇痛活性和抗惊厥作用 [3] ；另一方 他们通过先制备 2-卤代吡啶的格式试剂，再与苯甲
[7]
面，以苯基-2-吡啶基甲醇为骨架的药物被广泛应 醛加成的方法将产率提高到 65% ，但以上两种途
用于临床和药理学研究，例如：用于治疗过敏性 径均需用到镁粉，具有一定的危险性；（2）吡啶 2-
[8]
疾病的抗组胺类药物马来酸卡比沙明 [4] 和苯磺酸 甲醛和苯基溴化镁的加成反应 ，该法危险性较低、
[5]
贝托司汀 。因此，此类化合物的合成备受关注。 产率良好，但反应条件苛刻，要求无水无氧，增加了
目前，苯基-2-吡啶基甲醇的合成主要有以下 3 工业化生产的难度；（3）苯甲酰吡啶的还原反应，主

收稿日期：2020-03-23; 定用日期：2020-05-06; DOI: 10.13550/j.jxhg.20200229
基金项目：中国博士后科学基金（2018M641642）
作者简介：荆华青（1994—），女，硕士生，E-mail：jing_huaqing@163.com。联系人：李红亮（1986—），男，博士后，E-mail：
lhl522508@126.com。