Page 168 - 《精细化工》2021年第4期

·802· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷

上的乙氧羰基的化合物，比氯雷他定具有更好的抗 1.2.1 3-[(2-甲氧羰乙基)(3-羟丙基)氨基]丙酸甲酯
组胺活性和更低的毒性。关于 1-(3-羟丙基)-4-哌啶 (Ⅱ)的合成
酮的合成鲜见文献报道，因此，对其合成方法进行 将 50 mL 甲醇和 10.9 mL（0.12 mol）丙烯酸甲
研究具有重要意义。 酯依次加入到干燥的 100 mL 三口烧瓶中，室温下滴
1930 年，Bolyard 通过 Michael 加成、Dieckmann 加 3.8 mL（0.05 mol）3-羟基丙胺，滴加速度控制在
环合和脱羧反应完成了 1-苯基-4-哌啶酮和 1-苄基- 5~6 滴/min，滴加完毕后置于微波反应器中，微波功
[8]
4-哌啶酮的合成 。该法步骤简单、易操作、成本低， 率调至 120 W，40 ℃下进行反应，反应进程采用气
是迄今合成 1-取代-4-哌啶酮的经典方法。但同时该 相色谱跟踪分析，约 30 min 后反应完成。经旋转蒸
法也存在一定的缺点，如：各步骤的反应时间较长， 发仪蒸除溶剂甲醇和过量的丙烯酸甲酯，得到粗品。
[9]
尤其是 Michael 加成反应时间长 ，有的甚至需要反 粗品经硅胶柱层析〔V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1〕
应几天 [10-11] 。微波合成技术在有机化合物催化合成 分离提纯得到 11.43 g 无色透明液体产物Ⅱ，GC 分
方面取得了很大的进展。在微波辐射下，由于分子 析其纯度为 99.1%，收率为 92.6%。对中间体Ⅱ进
1
内部和外部同时受热，它们的传导速度比热传导速 行核磁表征，结果如下： HNMR (CDCl 3 , 300 MHz),
度快几十倍甚至几千倍，从而使得有机合成反应得 δ: 3.65 (t, J=5.6 Hz, 2H, HOCH 2 —), 3.61 (s, 6H,
到不同程度的加速，有的甚至能加速几千倍，产物 —CH 3 ), 2.75 (t, J=7.1 Hz, 4H, —NCH 2 ), 2.59 (t, J=
的收率也会提高，具有升温速度快、加热时间短等 5.9 Hz, 2H, HOCH 2CH 2CH 2—), 2.46 (t, J=7.1 Hz, 4H,
O==CCH 2), 1.63 (t, J=5.6 Hz, 2H, HOCH 2 CH 2—);
优点 [12-13] 。近年来，微波辅助技术已应用于哌啶酮 13 CNMR (CDCl 3, 75 MHz), δ: 173.01(2C, O==C), 63.05
类化合物的合成，不仅大大缩短了反应时间，而且 (1C, HOCH 2 —), 53.12(2C, —CH 3 ), 51.92(2C, —NCH 2 ),
提高了产物的收率 [14] 。 49.51(1C, HOCH 2 CH 2 CH 2 —), 32.32(2C, O==CCH 2 ),
本文采用微波技术以 3-羟基丙胺和丙烯酸甲酯 28.68(1C, HOCH 2 CH 2 —)。
为起始原料，通过 Michael 加成、Dieckmann 环合和 1.2.2 1-羟丙基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮（Ⅲ）的合成
脱羧反应合成了 1-(3-羟丙基)-4-哌啶酮，并探索微波 将 150 mL 甲苯和 2.70 g（0.05 mol）甲醇钠依
辅助合成 1-(3-羟丙基)-4-哌啶酮的最佳工艺参数。 次加入到装有机械搅拌的干燥的 250 mL 四口烧瓶
中，升温至回流，滴加 9.88 g（0.04 mol）Ⅱ，滴加速
1 实验部分 度控制在 10~12 滴/min，滴加完毕置于微波反应器
中，微波功率调至 200 W 进行回流反应，反应进程
1.1 试剂与仪器
采用气相色谱跟踪分析，约 20 min 后反应完成。冷
3-羟基丙胺，上海昊化化工有限公司；丙烯酸
却至室温，用冰醋酸酸化反应液至 pH=4，酸化液中
甲酯，天津市化学试剂有限公司；甲醇钠，天津市
少量不溶物用蒸馏水溶解，静置分层，收集甲苯层，
福晨化学试剂厂；甲醇、甲苯、浓盐酸，天津市科
产物Ⅲ便在其中，不经处理，直接用于下步反应。
密欧化学试剂有限公司；冰醋酸，山东权泰化工科
1.2.3 1-(3-羟丙基)-4-哌啶酮(Ⅰ)的合成
技有限公司；石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷，天津
用 30 mL×3 浓盐酸萃取含有Ⅲ的甲苯溶液，合
市瑞金特化学品有限公司；无水硫酸镁，天津市博
并盐酸层，置于微波反应器中，微波功率调至 200 W
迪化工有限公司。以上试剂均为 AR。
进行回流反应，约 25 min 后反应完成。冷却至室温，
BB300 MHz 核磁共振波谱仪，美国 Varian 公司；
用质量分数 40%的氢氧化钠水溶液调 pH 至 11~12，
7890 型气相色谱仪，美国 Agilent 公司；MCR-3 微
用二氯甲烷 100 mL×3 萃取，合并二氯甲烷相，无
电脑微波化学反应器，巩义市科瑞仪器有限公司；
水硫酸镁干燥，采用旋转蒸发仪减压蒸除二氯甲烷
RE- 3000A 旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂。
得粗品。粗品经硅胶柱层析〔V(石油醚)∶V(乙酸乙
1.2 合成步骤
酯)∶V(甲醇)=4∶1∶1〕分离得到 5.56 g 淡黄色透
以 3-羟基丙胺和丙烯酸甲酯为起始原料，微波
明液体产物Ⅰ，GC 分析其纯度为 99.3%，收率为
促进下经 Michael 加成、Dieckmann 环合和脱羧反应
88.5%。对目标产物Ⅰ进行核磁表征，结果如下：
制得 1-(3-羟丙基)-4-哌啶酮。合成路线如下所示。 1 HNMR (CDCl 3 , 300 MHz), δ: 3.73 (t, J=5.4 Hz, 2H,

HOCH 2 —), 2.76 (t, J=6.2 Hz, 4H, —NCH 2 ), 2.66 (t,
J=3.2 Hz, 2H, HOCH 2 CH 2 CH 2 —), 2.41 (t, J=6.2 Hz,
4H, O==CCH 2), 1.70 (t, J=5.4 Hz, 2H, HOCH 2 CH 2—);
13 CNMR (CDCl 3 , 75 MHz), δ: 208.50(1C, O==C),
63.54(1C, HOCH 2 —), 57.01(2C, —NCH 2 ), 53.31(1C,
HOCH 2 CH 2 CH 2 —), 41.11(2C, O==CCH 2 ), 28.55(1C,
HOCH 2 CH 2 —)。