Page 138 - 《精细化工》2021年第6期
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·1200·                            精细化工   FINE CHEMICALS                                 第 38 卷

            抑制剂是能将神经递质 ACh 分解成乙酸和胆碱的一                          构，拟引入多奈哌齐的结构片段，利用电子等排、
            种酶，从而阻碍正常的神经传递，AChE 抑制剂通                           骨架迁移原理进行结构优化，并考虑目标化合物合
            过抑制 AChE 分解 ACh，提高脑内 ACh 水平来改善                     成的可行性等因素来设计具有 2H-噻唑[3,2-b][1,2,4]
                                 [5]
            AD 患者的认知等功能 。目前被 FDA 批准上市的                         三嗪-3,7-二酮骨架的化合物。以苯甲醛和 N-乙酰甘
            AChE 抑制剂主要有他克林（Trcrine）、多奈哌齐                       氨酸 为原料，经 过 5 步反 应来合成 2H- 噻唑
            （Donepezil）、加兰他敏（Galantamine）及石杉碱                  [3,2-b][1,2,4]三嗪-3,7-二酮类化合物，合成路线如下
                                    [6]
            甲（Huperzine A）等药物 。他克林由于肝毒性已                       所示。并初步测定其 AChE 抑制活性，以期为开发
                   [7]
            经停用 。多奈哌齐无论是在药效上还是在安全性                             具有自主知识产权的 AChE 抑制剂提供参考。

            上都比他克林好，并且可以治疗轻至重度 AD，是
                                      [8]
            临床上治疗 AD 的一线药物 。加兰他敏对轻中度
                                         [9]
            AD 患者的认知功能有显著改善 。石杉碱甲为中国
            自行研制的可逆性 AChE 抑制剂，可提高中枢胆碱
            能系统功能      [10] 。但这些药物目前只能缓解症状，并
            不能完全治愈 AD，随着在分子水平对 AD 认识的逐
            渐深入，寻找更安全、更有效的 AChE 抑制剂作为
            治疗 AD 药物具有理论意义和现实意义。
                 噻唑并三嗪类化合物具有多种生物活性，例如
            抗 HIV、抗肿瘤、抗结核、抗炎等活性               [11-13] 。本课题
            组前期设计合成了一系列 7H-噻唑[3,2-b]-1,2,4-三

            嗪-7-酮类衍生物，具有较好的 AChE 抑制活性                [14-16] ，     图 1  2H-噻唑[3,2-b][1,2,4]三嗪-3,7-二酮设计
            在此基础上保留 6-芳甲基-3-硫代-1,2,4-三嗪-5-酮结                   Fig. 1    Design of 2H-thiazole[3,2-b][1,2,4]triazine-3,7-diones






















            1   实验部分                                           赛默飞世尔科技（中国）有限公司。
                                                               1.2   化合物合成
            1.1   试剂与仪器                                        1.2.1   中间体的合成
                 NaOH、冰乙酸、无水乙酸钠（AcONa）、乙酸                          2-甲基-4-亚苄基唑酮（Ⅰ）、α-乙酰氨基-β-
            酐（Ac 2 O）、丙酮、硫代氨基脲、碘代硫代乙酰胆                         苯基丙烯酸（Ⅱ）、β-苯基丙酮酸（Ⅲ）和 6-苄基-3-
            碱、5,5′-二硫代双(2-硝基苯甲酸)，分析纯，国药集                       硫代-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮（Ⅳ）的合成见文献[16]。
            团化学试剂有限公司；对甲氧基苯甲醛、对氟苯甲                             1.2.2   目标化合物的合成
            醛、溴代乙腈、N-乙酰甘氨酸，分析纯，上海阿拉                                以 6-(4-氟苄基)-2-苯亚甲基-2H-噻唑并[3,2-b]-
            丁生化科技股份有限公司；AChE，西格玛奥德里奇                           1,2,4-三嗪-3,7-二酮（Ⅴa）的合成为例。
            （上海）贸易有限公司。                                            向 25 mL 反应瓶中加人 10 mL 冰乙酸，搅拌下
                 Avance 600 MHz 核磁共振波谱仪、APEX-Ⅱ质                将化合物Ⅳ 0.237  g（1 mmol）溶解，加入苯甲醛
            谱仪，德国 Bruker 公司；WRX-4 型显微熔点仪，北                     0.106 g（1 mmol）和溴代乙腈 0.120 g（1 mmol），
            京同德创业科技有限公司；Thermo 酶标分析仪，                          反应温度 100  ℃，搅拌 10 h，冷却至室温，加入氨
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