Page 141 - 《精细化工》2021年第6期

第 6 期 刘斯婕，等: 2H-噻唑[3,2-b][1,2,4]三嗪-3,7-二酮类化合物的设计、合成及生物活性 ·1203·

物Ⅴf 苯环上连接三氟甲基活性显著提高，这可能 催化活性中心位点（SER-203 和 HIS-447）形成疏水
是由于三氟甲基具有强吸电子性、亲脂性和稳定的 结合，如图 3、4 所示。
C—F 键等特征，将其引入到有机化合物中能够显著
改变化合物酸性、偶极距、极性、亲脂性等理化学
性质，从而增强该化合物与 AChE 之间的亲和力。
和课题组前期合成的 7H-噻唑[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-
酮类化合物相比，优化后的 2H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-
三嗪-3,7-二酮骨架使大部分化合物抑制率明显提
高。例如：化合物 6-(4-甲氧基苄基)-3-苯基-7H-噻

唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮的抑制率为 49.27% [18] ， 图 2 多奈哌齐和化合物Ⅴk 与 AChE 的对接模式
而 6-(4-甲氧基苄基)-2-苯亚甲基-2H-噻唑并[3,2-b]- Fig. 2 Docking mode of donepezil and compound Ⅴk with
1,2,4-三嗪-3,7-二酮（Ⅴh）抑制率提高到约 78.0%； AChE protein

化合物 6-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑
并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮的抑制率为 48.56% [18] ，而
6-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯亚甲基)-2H-噻唑并
[3,2-b]-1,2,4-三嗪-3,7-二酮（Ⅴk）抑制率提高到约
80.1%。这也进一步说明骨架的优化是成功的。

表 1 目标化合物（10 μmol/L）的体外 AChE 抑制活性
Table 1 AChE inhibitory activities of target compounds 图 3 多奈哌齐与 AChE 的结合位点
(10 μmol/L) in vitro Fig. 3 Binding sites of donepezil with AChE protein

编号 化合物 抑制率/%
1 Ⅴa 68.7±2.9
2 Ⅴb 39.4±3.1
3 Ⅴc 74.5±3.1
4 Ⅴd 56.9±4.1
5 Ⅴe 47.6±5.1

6 Ⅴf 71.3±4.5
图 4 化合物Ⅴk 与 AChE 的结合位点
7 Ⅴg 27.9±1.6
8 Ⅴh 78.0±3.7 Fig. 4 Binding sites of compound Ⅴk with AChE protein
9 Ⅴi 46.7±2.8
10 Ⅴj 49.5±2.4 3 结论
11 Ⅴk 80.1±3.1
12 Ⅴl 66.2±3.4 以取代的苯甲醛和 N-乙酰甘氨酸为原料经过
13 Ⅴm 53.5±4.4 Erlenmeyer-Plöchl 缩合、开环、水解、缩合等 5 步
14 多奈哌齐 100.0±0.1 反应合成了 13 个 2H-噻唑[3,2-b][1,2,4]三嗪-3,7-二酮
1 13
2.3 对接分析 类化合物，目标化合物结构经 HNMR、 CNMR 和
HRMS 确认。对所有目标化合物采用 Ellman 法测
为了探索化合物Ⅴk 和多奈哌齐跟 AChE 可能
试了对 AChE 的抑制活性。结果显示，所有目标化合
的结合方式，进行对接实验，如图 2 所示。
物均具有抑制活性，其中，8 个目标化合物在浓度
由图 2 可见，化合物Ⅴk 和多奈哌齐都有一个
10 μmol/L 下的抑制活性均超过了 50%，化合物Ⅴc、
细长的链式结构，能很好地占据 AChE 的活性口袋，
蓝色为化合物Ⅴk，紫色为多奈哌齐。多奈哌齐上 2 Ⅴh、Ⅴf、Ⅴk 抑制活性超过 70%，化合物Ⅴk 的抑
个苯环分别可以跟 AChE 的外周结合位点（TRP-86） 制活性最高，达到 80.1%±3.1%。通过分子对接研究
和阴离子结合位点（TRP-286）形成 2 个 π-π 键，距 了Ⅴk 和 AChE 的结合模式，Ⅴk 可以跟 AChE 的多
离为 0.38 和 0.39 nm。化合物Ⅴk 的 2 个苯环同样可 个位点结合。2H-噻唑[3,2-b][1,2,4]三嗪-3,7-二酮类
以 TRP-86 和 TRP-286 形成 2 个 π-π 键，但是距离 化合物对 AChE 有一定的抑制作用，并且后续可以
较远，键长为 0.42 和 0.41 nm。多奈哌齐和 VAL-294 在芳基上设计更多取代基优化其结构，以期得到具
可以形成氢键，氢键距离为 0.29 nm，而化合物Ⅴk 有较高活性的目标产物，为未来 AChE 抑制剂开发
的苯环上甲氧基可以跟 TRY-133 形成氢键，氢键距 提供理论参考。

离 0.31 nm。化合物Ⅴk 和多奈哌齐都可以跟 AChE （下转第 1211 页）