Page 228 - 《精细化工》2022年第2期

·432· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 39 卷

1.04%，最大单杂纯度为 0.41%。 （3）本工作不足之处可能未考虑到反应溶剂量
2.4 公斤级制备实验 对产物收率影响，需进一步优化；该工艺放大至公
为进一步确认工艺的合理性和有效性，将优化 斤级时产量虽比小试略低，但产物纯度高，同时减
后的小试工艺放大 10 倍。操作简要如下： 少了精制步骤，降低了生产成本，总体来说，本工
在玻璃反应釜 1 中加入 0.9 kg Ⅲ、8.0 kg DCM、 艺具有更好的工业应用前景和市场价值。
1.0 kg BSA 制备反应液 A；在玻璃反应釜 2 中加入
参考文献：
1.0 kg Ⅱ、10.4 kg DCM、3 kg TEA、0.8 kg TMSCl
制备Ⅱ-1 反应液，降温至–30 ℃，滴入 0.6 kg TiCl 4 ， [1] ZHANG Y C (张云才), ZHANG F (张钒). Improved synthesis of
ezetimibe[J]. Chinese Journal of Pharmaceuticals (中国医药工业杂
再将反应液 A 滴入玻璃反应釜 2 中，保温搅拌 5 h； 志), 2018, 49(2): 163-166.
经一系列处理，加入 1.9 kg BSA，回流搅拌 2 h，最 [2] ZHANG S R (张淑蓉), LI L L (李雷雷), WEN J (文军), et al.
Enzymatic synthesis of ezetimibe[J]. Journal of Southwest China
后在乙酸异丙酯和正己烷中析晶，过滤，真空 45 ℃
Normal University (Natural Science Edition) (西南师范大学学报：
干燥得 0.98 kg 浅黄色固体Ⅰ（收率为 49%，HPLC 自然科学版), 2015, 40(10): 173-176.
检测产物纯度为 95.16%，总杂纯度 4.84%，最大单 [3] HUANG W (黄伟), CEN J D (岑均达). Synthesis of ezetimibe[J].
Chinese Journal of Pharmaceuticals (中国医药工业杂志), 2006,
杂纯度为 2.87%）。 37(6): 364-366.
从结果来看，产物纯度与前期小试基本一致， [4] YU Z P (于振鹏), LIU S (刘石), TAN X D (谭相端), et al. Synthesis
of ezetimibe[J]. Chinese Journal of Pharmaceuticals (中国医药工业
但收率相比偏低，主要是在滴入 TiCl 4 后，反应环境
杂志), 2013, 44(5): 424-428.
酸性太强，发现Ⅱ-1 中酰胺键存在断裂，且在长时 [5] GAO Z Q (高中强), ZHANG H F (张海峰), QIN L (秦龙), et al.
间滴加反应液 A 的过程中，Ⅲ-1 的—C==N—在滴 Progress in synthesis of ezetimibe[J]. Chinese Journal of
Pharmaceuticals (中国医药工业杂志), 2020, 51(8): 956-973.
入至料液后可能存在分解，断键现象更明显，反应 [6] JIANG H (江鸿), FU C H (付长华), WEI J (魏娟). Ezetimibe
选择性降低，收率下降，此工艺存在放大效应，还 intermediate and synthesis method of ezetimibe: CN104892537A[P].
2015-09-09.
需进一步优化。
[7] WANG Y J(王亚江), MENG H(孟红), ZHAO P(赵平), et al.
Preparation method of ezetimibe intermediate: CN103864708A[P].
3 结论 2014-06-18.
[8] WANG B Q (王宝琴), LI L Z (李立忠), SU Z Q (苏志强), et al.
（1）对Ⅲ采用 BSA 保护酚羟基，反应条件温 Catalytic synthesis method of ezetimibe intermediate:
CN105566375A[P]. 2016-05-11.
和，易于脱除保护，且 BSA 在后续反应中无影响， [9] THIRUVENGADAM T K, FU X, TANN C, et al. Process for the
避免了采用苄基保护酚羟基导致的催化氢化条件 synthesis of azetidinones: WO0034240(A1)[P]. 2000-06-15.
[10] CAI J G (蔡金刚), ZHAO S M (赵世明), LUO Z F (罗振福), et al.
苛刻问题。
Study on the synthesis of ezetimibe intermediate[J]. Fine Chemical
（2）以Ⅱ和Ⅲ为原料，通过类 Mannich 加成反 Intermediates (精细化工中间体), 2011, 41(4): 37-39.
应，确定了Ⅰ的合成路线，同时确定了最佳反应条 [11] MRAVLJAK J, SOVA M, KOVAC A, et al. Process for the synthesis
of ezetimibe and intermediates useful therefor: US2011183956(A1)[P].
件：n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(TiCl 4 )=1.0∶1.5∶1.2，反应时 2011-07-28.
间 4.0 h，反应温度–30~–25 ℃，此工艺条件下Ⅰ收 [12] LEK P D D. Process for the synthesis of ezetimibe and intermediates
useful therefor: EP2149547(A1)[P]. 2010-02-03.
率稳定在 60%上下，未精制产物纯度达 97.28%；一
[13] SUN J (孙婕). Study on the synthesis of ezetimibe[D]. Nanjing:
次精制后产物纯度达 98.96%。 Nanjing Normal University (南京师范大学), 2015.

（上接第 416 页） [19] ZHANG F S (张锋三). Molecular design of aqueous two-phase
[16] Petroleum Industry Standardization Technical Committee Oilfield associated polyacrylamide and construction of continuous mixing
Chemicals Professional Standardization Technical Committee. The process of fracturing fluid[D]. Xi'an: Shaanxi University of Science
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