Page 223 - 《精细化工》2022年第2期

第 2 期 柯 浩，等: 依折麦布关键中间体的合成工艺优化 ·427·

依折麦布（Ezetimibe），化学名(3R,4S)-1-(4-氟 原料，采用一锅法制备Ⅰ，在二异丙基乙胺（DIPEA）
苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟基丙基]-4(S)-(4-羟 的作用下，用三甲基氯硅烷（TMSCl）对Ⅱ和Ⅲ进
[5]
基苯基)-2-氮杂环丁酮，由先灵葆雅和默克公司共同 行羟基保护，在 TiCl 4 催化下进行类 Mannich 反应 ，
开发，2002 年在德国首次上市，同年在美国上市， 经酸猝灭反应后脱去羟基保护，最后加入 N,O-双三
具有选择性抑制胆固醇吸收的作用 [1-2] ，与他汀类药 甲基甲硅烷基乙酰胺（BSA）进行羟基保护，得到
物联用可有效降低血浆中胆固醇水平 [3-4] ，是首个由 产物Ⅰ（收率 65%）。经重复性实验验证，首先发现，
食品药品监督管理局（FDA）批准上市的新型口服 以 TMSCl 为羟基保护剂的保护效率对Ⅱ显著，而对
降血脂药物。合成依折麦布的关键技术是分子结构 Ⅲ不明显，推测Ⅲ中苯环与其相连的酚羟基形成共
[5]
中四元环的构建 ，而该四元环一般是由化合物 轭，苯环上电子云密度降低，酚羟基亲核性减弱，
+
(S)-3-{(2R,5S)-5-(4- 氟苯基 )-2-((S)-[(4- 氟苯 基 ) 氨 进攻 TMSCl 中—Si (CH 3 ) 3 速率降低，而Ⅱ中醇羟基
基]{4-[(三甲基硅基)氧基]苯基}甲基)-5-[(三甲基硅基) 无共轭，其对应醇羟基亲核性比酚羟基大，从而保
氧基]戊酰基}-4-苯基唑烷-2-酮（Ⅰ）环合而成 [6-8] ， 护效率 比 Ⅲ高； 其 次达不 到 文献报 道 的 收 率
因此化合物Ⅰ是合成依折麦布的关键中间体。 （35%~55%）。由于 TiCl 4 呈酸性，采用一锅法羟基保
[9]
THIRUVENGADAM 等 以(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟 护时，会破坏Ⅲ中席夫碱（—C==N—），造成反应液
苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2- 中杂质含量增加，最终的目标产物量减少，合成路
酮（Ⅱ）和 4-{[(4-氟苯基)亚胺]甲基}-苯酚（Ⅲ）为 线如下所示。

有研究 [10-12] 以(S,Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯酰 行氧化，生成前手性酮，而后经手性催化还原生成
手性羟基。该过程涉及到氧化和还原反应，以及
基]-4-苯基唑烷-2-酮（Ⅳ）为原料，加入 TiCl 4
进行反应后，再加入(E)-N-[4-(苄氧基)亚苄基]-4- 脱苄基需要用到 Pd/C 催化氢化，不仅增大反应难
氟苯胺（Ⅴ）进行加成得到化合物（Ⅵ）（收率 59%）， 度，而且增加了工艺操作的危险性，合成路线如下
但合成依折麦布时，需对化合物Ⅵ中侧链的双键进 所示。

本文工作是对文献[9]工艺进行优化，设计的工 基}-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮（Ⅱ-1），实验表
艺不同于文献[9]之处如下：（1）避免 TMSCl 羟基 明，BSA 保护Ⅲ中酚羟基效率更稳定，同时，在室
保护一锅法导致Ⅲ的保护效率低下，采用分别保护 温条件下即可反应；（2）为了防止 TiCl 4 破坏Ⅲ-1 中
Ⅱ、Ⅲ中羟基的方法，实施如下，以 BSA 保护Ⅲ中 席夫碱，由反应机理可知，TiCl 4 与Ⅱ-1 中酰胺结构
酚羟基生成(E)-N-{4-[(三甲基硅基)氧基]亚苄基}-4- 的羰基氧络合，改变加料顺序，增加 TiCl 4 对Ⅱ-1 的
氟苯胺（Ⅲ-1），以 TMSCl 保护Ⅱ中醇羟基生成 络合效率，减少 TiCl 4 对Ⅲ-1 的消耗，提高反应效率
(4S)-3-{(5S)-5-(4-氟苯基)-5-[(三甲基硅基)氧基]戊酰 和稳定性，实施如下，用 TiCl 4 与Ⅱ-1 先行反应，形