Page 224 - 《精细化工》2022年第2期

·428· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 39 卷

成较稳定的络合物，后滴加Ⅲ-1 反应液（反应液 A）， 代替缚酸剂 DIPEA，TEA 价格低于 DIPEA，成本相
进行类 Mannich 反应得到产物；（3）以三乙胺（TEA） 应降低。优化的合成工艺如下所示。

0.28 mol）的 DCM（0.8 L）溶液中，搅拌均匀，降
1 实验部分 温至–10 ℃，缓慢向其中滴加 TMSCl（82.2 g，
0.76 mol），滴毕，保温搅拌 40 min，不经分离提纯
1.1 试剂与仪器
直接用于下一步反应，HPLC 检测该反应液中Ⅱ-1
化合物Ⅱ，工业级，苏州市吴江协泰药业有限
纯度为 98.22%。
公司；化合物Ⅲ，自制〔参照文献[9]略有改进：在
1.2.3 Ⅰ的合成
室温下加入对羟基苯甲醛（100.0 g，0.82 mol）和异
将 1.2.2 节中反应液降温至–30~–25 ℃，向其中
丙醇（0.8 L），溶清后滴加对氟苯胺（81.9 g，0.74
缓慢滴入 TiCl 4 （63.6 g，0.34 mol），滴毕，保温搅拌
mol），反应 2 h 得 157.2 g 黄色固体Ⅲ，收率为
30 min，缓慢滴入反应液 A，滴毕，保温进行类
89.10%，HPLC 纯度为 99.91%〕；二氯甲烷（DCM）、
[5]
Mannich 反应 4.0 h，反应液呈深褐色，TLC〔V(乙
TEA、冰乙酸，AR，国药集团化学试剂有限公司；
酸乙酯)∶V(正己烷)=1.0∶3.0〕跟踪反应进程至Ⅱ-1
TMSCl，工业级，山东东岳有机硅材料股份有限公
消失。反应结束后，保持该温度，向其中缓慢滴入冰
司；TiCl 4 、BSA、（dl）-酒石酸、亚硫酸氢钠、无
乙酸（84.0 g，1.40 mol），滴毕，保温搅拌 30 min，
水硫酸钠，化学纯，上海阿拉丁生化科技股份有限
自然升温，待反应液温度维持在–5~0 ℃时，将反应
公司；乙酸异丙酯、正己烷，AR，南京化学试剂股
混合液倒入已配制好的冷却到 0 ℃的质量分数为 5%
份有限公司。
AVANCE Ⅲ HD 500 MHz 型核磁共振波谱仪， （dl）-酒石酸水溶液〔由 84.2 g（dl）-酒石酸与 1.6 kg
瑞士 Bruker 公司；Nicolet Impact 410 型红外光谱仪， 水配制〕，快速搅拌 50 min，温度缓慢回至室温，反
美国 Nicolet 公司；TQS Quantis 型液相色谱质谱联 应液呈淡黄色乳状，再向其加入已配制好的质量分数
用仪、UltiMate 3000 型高效液相色谱仪，美国 为 15%亚硫酸氢钠水溶液（由 106.0 g 亚硫酸氢钠与
Thermo Fisher Scientific 公司；SGWX-4 型熔点仪、 0.6 kg 水配制），加毕，继续反应 40 min。反应毕，
SGW-2 型旋光测定仪，上海精密仪器厂。 静置分层，水层用 DCM（0.6 L×2）萃取 2 次，合并
1.2 合成方法 有机层并用水（0.8 L×2）洗涤 2 次，加入无水硫酸镁
1.2.1 Ⅲ-1 的合成 （120.0 g，1.00 mol）进行干燥，过滤，用 DCM 洗
室温下，将Ⅲ（90.0 g，0.42 mol）投入至 DCM 涤滤饼，合并洗涤液和滤液，减压浓缩至约 1.0 L 母
（0.6 L）中，向其加入 BSA（102.4 g，0.50 mol）， 液。向浓缩的母液中加入 BSA（196.4 g，0.97 mol），
搅拌 80 min，得反应液 A，不经分离提纯并用于下 回流反应 1 h，反应毕，减压浓缩至干，得类黄色固体。
文反应，HPLC 检测该反应液中Ⅲ-1 纯度为 65.99% 向固体加入乙酸异丙酯（0.6 L），升温溶清后，降温，
（HPLC 面积归一法，下同）。 降至室温时，向其加入正己烷（1.2 L），继续降温至
1.2.2 Ⅱ-1 的合成 0~5 ℃，保温析晶 3 h，过滤，放置 40 ℃烘箱干燥 8 h，
将 TEA（133.0 g，1.32 mol）加至Ⅱ（100.0 g， 得到浅黄色固体Ⅰ（126.6 g，收率 63.17%）。熔点：