Page 222 - 《精细化工》2022年第2期

第 39 卷第 2 期 精 细 化 工 Vol.39, No.2
2022 年 2 月 FINE CHEMICALS Feb. 2022

精细化工中间体
依折麦布关键中间体的合成工艺优化

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柯 浩 ，杨汉跃 ，闫显光 ，李树亮 ，张珍明 ，李润莱
（1. 江苏海洋大学 药学院，江苏 连云港 222005；2. 江苏德源药业股份有限公司，江苏 连云港
222047；3. 四川大学 高分子科学与工程学院，四川 成都 610065；4. 江苏海洋大学 环境与化学工程学
院，江苏 连云港 222005）
摘要：分别使用三甲基氯硅烷和 N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺对(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基
-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮（Ⅱ）和 4-{[(4-氟苯基)亚胺]甲基}-苯酚（Ⅲ）的羟基进行保护，然后以 TiCl 4 为催化剂、
二氯甲烷为溶剂，经类 Mannich 反应得依折麦布关键中间体(S)-3-{(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-((S)-[(4-氟苯基)氨
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基]{4-[(三甲基硅基)氧基]苯基}甲基)-5-[(三甲基硅基)氧基]戊酰基}-4-苯基唑烷-2-酮（Ⅰ）。用 HNMR、
13 CNMR、MS、FTIR 及旋光仪对产物结构进行了表征。采用单因素法考察了反应物物质的量比及反应温度对Ⅰ
收率的影响，得到的最佳工艺条件为：n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(TiCl 4 )=1.0∶1.5∶1.2，反应时间为 4.0 h，反应温度为–30~
–25 ℃。在此条件下产物Ⅰ收率可达 63.17%（以Ⅱ物质的量计），产物 HPLC 纯度达 97.28%；一次精制后纯度
达 98.96%。
关键词：依折麦布中间体；羟基保护；工艺优化；类 Mannich 反应；精细化工中间体
中图分类号：TQ460.6 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2022) 02-0426-07

Optimization on synthesis of key intermediate for ezetimibe

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KE Hao , YANG Hanyue , YAN Xianguang , LI Shuliang , ZHANG Zhenming , LI Runlai
（1. School of Pharmacy, Jiangsu Ocean University, Lianyungang 222005, Jiangsu, China; 2. Jiangsu Deyuan
Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222047, Jiangsu, China; 3. College of Polymer Science and Engineering,
Sichuan University, Chengdu 610065, Sichuan, China; 4. School of Environmental and Chemical Engineering, Jiangsu
Ocean University, Lianyungang 222005, Jiangsu, China）
Abstract: Hydroxyl groups in (4S)-3-[(5S)-5-(4-fluorophenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-
2-one (Ⅱ) and 4-{[(4-fluorophenyl)imino]methyl}phenol (Ⅲ) were protected by chlorotrimethylsilane and
N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide, respectively. Then key intermediate of ezetimibe, (S)-3-{(2R,5S)-5-
(4-fluorophenyl)-2-((S)-[(4-fluorophenyl)amino]{4-[(trimethylsilyl)oxy]phenyl}methyl)-5-[(trimethylsilyl)
oxy]pentanoyl}-4-phenyloxazolidin-2-one (Ⅰ) was obtained by Mannich-like reaction with TiCl 4 as
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catalyst and dichloromethane as solvent. The structure of product was characterized by HNMR, CNMR,
MS, FTIR and polarimeter. The effects of molar ratio of reactants and reaction temperature on the yield of
product Ⅰ were investigated by single factor method. The optimum conditions were obtained as follows：
n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(TiCl 4)=1.0∶1.5∶1.2, reaction time of 4.0 h, reaction temperature between –30 and
–25 ℃. Under the above conditions, product Ⅰ had a yield of 63.17% and HPLC purity of 97.28%. The
purity of Ⅰ could be improved to 98.96% after one refination.
Key words: intermediate of ezetimibe; hydroxyl protection; process optimization; Mannich-like reaction;
fine chemical intermediates

收稿日期：2021-06-30; 定用日期：2021-10-11; DOI: 10.13550/j.jxhg.20210672
基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（52103042）；江苏省苏北科技专项（SZ-LYG202017）；江苏海洋大学博士启动基金
（KQ16001）；连云港市“花果山英才计划”科技副总项目资助（201953）；江苏省研究生科研与实践创新计划（SJCX20_1229，
KYCX20_2958，KYCX20_2960，SJCX20_1218，SJCX20_1219，SJCX20_1227）；江苏省大学生创新项目（SY202111641637002，
SZ202111641640001，SY202111641637005，SY202111641637006）
作者简介：柯 浩（1998—），男，硕士生，E-mail：373098106@qq.com。联系人：张珍明（1964—），女，教授，E-mail：
zhenming_zhang@163.com；李润莱（1989—），男，副研究员，E-mail：runlai@scu.edu.cn。