Page 227 - 《精细化工》2022年第2期

第 2 期 柯 浩，等: 依折麦布关键中间体的合成工艺优化 ·431·

由 HPLC 直接进样分析。 果如表 3 所示。
2.3.1 起始原料Ⅲ用量考察 从表 3 可知，当反应时间为 2.0 h 时，反应未达
以 DCM 为溶剂，TiCl 4 用量为 63.6 g（0.34 mol）， 到平衡，HPLC 检测产物Ⅰ中总杂纯度为 7.08%，收
反应时间 4.0 h，反应温度–30~–25 ℃，仅改变Ⅲ的 率为 44.57%；当反应时间增至 4.0 h 时，产物收率
用量，考察Ⅱ、Ⅲ投料比对Ⅰ收率的影响，结果如 最高，总杂纯度最少；延长反应时间，反应环境呈
表 1 所示。 强酸性，Ⅱ-1 中酰胺键以及Ⅲ-1 中—C==N—可能陆续
由表 1 可知，当 n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)=1.0∶1.0 时，HPLC 分解，反应液中杂质含量增多，总杂纯度回升，选
检测产 物Ⅰ 中总杂 纯度 为 5.44%，反应收 率为 择性降低，Ⅰ的收率下降。结果表明，反应时间维
48.65%；当 n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)=1.0∶1.5 时，总杂纯度降 持在 4.0 h 最佳。

至 2.72%，收率升至 63.17%；随着Ⅲ用量继续增多， 表 3 反应时间对Ⅰ的收率影响
总杂纯度回升，不仅扩大反应液中原料杂质含量， Table 3 Effect of reaction time on yield of Ⅰ
选择性下降，减少Ⅰ的收率，还增加物料成本。结果 HPLC 纯度/%
表明，起始原料最佳投料比为 n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)=1.0∶1.5。 反应时间/h 收率/% 最大单杂 总杂 Ⅰ
2.0 44.57 3.03 7.08 92.92
表 1 Ⅲ的用量对Ⅰ收率的影响
3.0 47.48 3.10 5.72 94.28
Table 1 Effect of dosage of Ⅲ on yield of Ⅰ 4.0 63.17 1.11 2.72 97.28
HPLC 纯度/% 5.0 59.52 1.61 5.50 94.50
n(Ⅱ)∶n(Ⅲ) 收率/%
最大单杂 总杂 Ⅰ 6.0 56.81 2.58 6.30 93.70
1.0∶1.0 48.65 3.19 5.44 94.56
1.0∶1.5 63.17 1.11 2.72 97.28 2.3.4 类 Mannich 加成温度考察
1.0∶2.0 53.33 2.62 4.88 95.12 以 DCM 为溶剂，Ⅱ用量为 100.0 g（0.28 mol），
1.0∶3.0 49.97 2.70 5.39 94.61 n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(TiCl 4 )=1.0∶1.5∶1.2，反应时间

2.3.2 TiCl 4 用量考察 4.0 h，仅改变反应温度进行单因素考察，结果如表
以 DCM 为溶剂，Ⅲ用量为 90.0 g（0.42 mol）， 4 所示。

反应时间 4.0 h，反应温度–30~–25 ℃，仅改变 TiCl 4 表 4 反应温度对Ⅰ的收率影响
的用量，考察 TiCl 4 用量对Ⅰ收率的影响，结果如表 Table 4 Effect of reaction temperature on yield of Ⅰ
2 所示。 HPLC 纯度/%
反应温度/℃ 收率/%
表 2 TiCl 4 用量对Ⅰ的收率影响 最大单杂 总杂 Ⅰ
Table 2 Effect of TiCl 4 dosage on yield of Ⅰ –20~ –15 50.10 3.02 6.94 93.06
HPLC 纯度/% –25~ –20 52.51 2.69 5.08 94.92
n(TiCl 4)/mol 收率/% n(Ⅱ)∶n(TiCl 4) –30~ –25 63.17 1.11 2.72 97.28
最大单杂 总杂 Ⅰ
–35~ –30 63.77 2.15 4.17 95.83
0.28 43.67 1.0∶1.0 8.21 12.19 87.81

0.34 63.17 1.0∶1.2 1.11 2.72 97.28 从表 4 可以看出，规定反应时间 4.0 h 内转化率
0.39 52.00 1.0∶1.4 4.12 8.98 91.02
应相同，但将温度控制在–20~–15 ℃时，HPLC 检
从表 2 可以看出，TiCl 4 用量为 52.4 g（0.28 mol） 测产物Ⅰ中总杂纯度为 6.94%，选择性下降，反应
〔n(Ⅱ)∶n(TiCl 4 )=1.0∶1.0〕时，在规定时间 4.0 h 收率下降；随着温度逐渐降低，当反应温度控制在
内反应未达到平衡，HPLC 检测产物Ⅰ中总杂纯度 –30~–25 ℃时，总杂纯度最低且收率提高；继续降
为 12.19%，收率仅为 43.67%；TiCl 4 用量为 63.6 g 温，可以看到总杂纯度升高，温度过低可能使杂质
（0.34 mol）〔n(Ⅱ)∶n(TiCl 4 )=1.0∶1.2〕时，反应结 析出，导致选择性下降，而产物Ⅰ在温度更低的情
果最佳；随着 TiCl 4 用量增多，转化率未提高，总杂 况下，溶解度下降，更易析出产物，从而转化率提
纯度升至 8.98%，收率降低，且后处理时产生过多 高，收率虽有提高，但控温条件要求更苛刻，费用
胶状的氢氧化钛，乳化现象严重，造成分液困难。 也变高。所以确认最佳反应温度在–30~–25 ℃。
所以，TiCl 4 最佳用量为 63.6 g（0.34 mol）〔n(Ⅱ)∶ 2.3.5 验证实验
n(TiCl 4 )=1.0∶1.2〕。 在最佳条件下，经过 3 次平行实验验证（Ⅱ投
2.3.3 类 Mannich 加成时间考察 料量分别为 85、100、110 g），收率分别为 57.08%、
以 DCM 为溶剂，Ⅱ用量为 100.0 g（0.28 mol）， 63.17% 、 56.73% ，未精制的产物 Ⅰ 纯度分别 为
n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(TiCl 4 )=1.0∶1.5∶1.2，反应温度 96.83%、97.28%、95.94%。将 3 次平行实验产品混
–30~–25 ℃，仅改变反应时间进行单因素考察，结 合进行一次精制，得产物纯度为 98.96%，总杂纯度