Page 159 - 《精细化工》2022年第6期

第 6 期 杨旭锋，等: 单核细胞趋化蛋白-1 抑制剂宾达利的合成及表征 ·1225·

150 mL 正己烷充分洗涤，抽滤，真空干燥得到 14.9 g
1
白色产品Ⅱ，收率 64.5%。HNMR (400 MHz, CDCl 3)，
δ∶8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，7.38~7.22 (m, 8H)，5.72
13
(s, 2H)，4.06 (s, 3H)； CNMR (100 MHz, DMSO-d 6)，

δ∶163.09，140.55，135.63，134.94，128.85，128.12，
图 5 宾达利的合成路线
Fig. 5 Synthetic route of BIN 127.24，127.07，124.13，123.28，122.27，110.07，
54.13，52.12。m.p.：79.9~81.7 ℃（文献值 [15] 80~82 ℃）。
1.2.3 1-苄基吲唑-3-甲醇(Ⅲ)的合成
1 实验部分
室温下，在 500 mL 三口圆底烧瓶中依次加入
1.1 试剂与仪器 四氢呋喃（250 mL）、Ⅱ（14.9 g，56.0 mmol）和硼

吲唑-3-羧酸、无水硫酸钠、苄溴（AR，上海毕 氢化钠（9.5 g， 251.1 mmol），磁力搅拌并加热至 50 ℃，
得医药科技股份有限公司）；碳酸氢钠、正己烷、氢 随后向反应液中缓慢滴入 50 mL 甲醇，滴加完毕后
氧化钠（AR，上海麦克林生化科技有限公司）；甲 反应液加热至 55 ℃恒温反应 1 h，TLC 监测〔V(石
醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿（AR，南京化学试 油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1〕反应结束，停止加热，
剂股份有限公司）；氯化钠、碳酸钾（AR，上海泰 冷却，浓缩有机相，得白色黏稠液，加入 150 mL
坦科技股份有限公司）；硼氢化钠（AR，上海安耐 蒸馏水充分搅拌 30 min，用稀盐酸调节 pH 至 2~3，
吉化学有限公司）；浓硫酸（质量分数 98%，国药集 用二氯甲烷（3×100 mL）萃取，有机相用无水硫酸
团化学试剂有限公司）； 乙酸，AR，天津市北辰方 钠干燥，抽滤，滤液浓缩，真空干燥得白色固体Ⅲ
正试剂厂。 13.0 g，收率 97.7%，m.p.：84.7~85.6 ℃（文献值 [11]
MP420 全自动熔点仪，海能未来技术集团股份 85~86 ℃）。
有限公司；RET control-visc 磁力搅拌器，德国 IKA 1.2.4 目标产物宾达利的合成
公司；AVANCE NEO 400 MHz 核磁共振波谱仪，德 室温下，依次将中间体Ⅲ（5.0 g，21.0 mmol）、
国 Bruker 公司；Q-Exactine 型高分辨质谱仪，美国 氢氧化钠（8.4 g, 210 mmol）和 100 mL 丙酮加入反
Thermo Fisher Scientific 公司；Vario EL cube 型元素 应瓶中，室温搅拌，随后将 20 mL 含氯仿（10.0 g，
分析仪，德国元素 Elementar 公司。 84.0 mmol）的丙酮溶液缓慢滴入反应液中，随后加
1.2 方法 热至 55 ℃，恒温反应 3 h，TLC 监测〔V(石油醚)∶
1.2.1 吲唑-3-羧酸甲酯(Ⅰ)的合成 V(乙酸乙酯)=2∶1〕原料点消失，停止加热，冷却，
室温下，将甲醇（300 mL）、吲唑-3-羧酸（15.0 g， 除掉溶剂，得淡黄色黏稠物，加入 150 mL 乙酸乙酯
92.5 mmol）一次性加入 500 mL 的三口反应瓶，随 重新溶解后用蒸馏水（3×150 mL）萃取，合并水相
后在磁力搅拌下缓慢滴入 3 mL 浓硫酸并加热至回
并用稀盐酸调节 pH 至 2~3 析出淡黄色宾达利粗品，
流，固体全部溶解，得到淡黄色清液，65 ℃回流反
该粗品用乙酸和水的混合液〔V(水)∶V(乙酸)=3∶1〕
应 3.5 h，TLC 监测〔V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1〕
重结晶得到 4.4 g 白色针状物 BIN，收率 65%。
反应结束，停止加热，反应液冷却后用旋转蒸发仪
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 )，δ∶12.75 (s, 1H)，7.93
去除甲醇，得淡黄色固体，该固体重新溶于 200 mL
(d, J = 8.0 Hz, 1H)，7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，
乙酸乙酯后依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液和饱
7.40~7.12(m, 7H)，5.61(s, 2H), 4.74(s, 2H)，1.44(s,
和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥 2 h
13
6H)； CNMR (100 MHz, DMSO-d 6 )，δ∶176.02，
后旋转蒸发浓缩，50 ℃真空干燥 8 h，得中间体
142.42，140.79，138.04，129.00，127.97，127.89，
吲唑-3-羧酸甲酯 15.3 g, 收率 93.8%，m.p.：162.1~
162.9 ℃（文献 [14] 值 162~163 ℃）。 126.82，123.09，121.56，120.76，110.25，77.43，
1.2.2 1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯(Ⅱ)的合成 60.13，52.10，25.00；熔点 131.5~132.0 ℃（文献值
[11] 133~134 ℃）。HR-MS(ESI)，m/Z：[M+H] 实验
+
在装有冷凝管和搅拌子的三口烧瓶中，依次加
入Ⅰ（15.3 g，86.8 mmol）、碳酸钾（36.0 g，260.5 mmol） 值 570.1202，理论值 570.1212。
和 300 mL 丙酮，室温搅拌并将苄溴（29.7 g，173.6 mmol） 1.3 结构表征与性能测试
缓慢滴入反应瓶内，滴加完毕后加热至 60 ℃恒温 熔点测试：采用全自动熔点仪进行测试，升温
1
反应 2 h，TLC 监测〔V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1〕 速率为 1.0 ℃/min； HNMR 和 13 CNMR 测试：将
反应结束，停止加热，冷却后过滤，浓缩有机相得 10 mg 样品溶于 0.5 mL 氘代溶剂（CDCl 3 ，DMSO-d 6 ）
淡黄色黏稠液，置于冰箱冷藏后析出大量固体，用 中进行测试。