Page 216 - 《精细化工》2022年第8期

第 39 卷第 8 期 精 细 化 工 Vol.39, No.8
2022 年 8 月 FINE CHEMICALS Aug. 2022

精细化工中间体
Suzuki-Miyaura 偶联反应在沙丁胺醇合成中的应用

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陈丽平 ，仇中选 ，李振鹏 ，王跃兴 ，黄龙江
（1. 青岛科技大学 化工学院，山东 青岛 266042；2. 青岛职业技术学院 生物与化工学院，山东 青岛
266555）
摘要：以 5-溴水杨醛为起始原料，经还原、苄基保护、Suzuki-Miyaura 偶联、双键加成、亲核取代、钯碳还原
反应合成了沙丁胺醇，反应总收率为 56.0%（以 5-溴水杨醛计）。并对关键的 Suzuki-Miyaura 偶联反应条件进行
了优化，获得最优的反应条件为：n〔1-苄氧基-2-苄氧甲基-4-溴苯(Ⅱ)〕∶n(乙烯基三氟硼酸钾)∶n(氯化钯)∶n(三
苯基膦)∶n(碳酸铯)=1∶1.2∶0.02∶0.06∶2，V(四氢呋喃)∶V(水)=9∶1 混合液为溶剂，中间体Ⅱ浓度为
0.5 mol/L，回流反应 12 h，在该条件下 1-苄氧基-2-苄氧甲基-4-乙烯基苯(Ⅲ)收率为 91%。中间体及产物的结构
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经 HRMS、 HNMR、 CNMR 确证。
关键词：沙丁胺醇；Suzuki-Miyaura 偶联；5-溴水杨醛；乙烯基三氟硼酸钾；精细化工中间体
中图分类号：O622 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2022) 08-1716-06

Application of Suzuki-Miyaura coupling reaction

in the synthesis of salbutamol

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CHEN Liping , QIU Zhongxuan , LI Zhenpeng , WANG Yuexing , HUANG Longjiang
（1. School of Chemical Engineering, Qingdao University of Science & Technology, Qingdao 266042, Shandong, China;
2. School of Biological & Chemical Engineering, Qingdao Technical College, Qingdao 266555, Shandong, China）
Abstract: Salbutamol with an overall yield of 56.0% (based on 5-bromosalicylaldehyde) was synthesized
from 5-bromosalicylaldehyde via reduction, benzyl protection, Suzuki-Miyaura coupling reaction, addition
to double bond, nucleophilic substitution and Pd/C reduction, followed by optimization on key parameters
of Suzuki-Miyaura coupling reaction. The optimal reaction conditions were obtained as follows:
n[1-benzyloxy-2-benzyloxymethyl-4-bromobenzene(Ⅱ)]∶n(potassium vinyltrifluoroaborate)∶n(palladium
chloride)∶n(triphenylphosphine)∶n(cesium carbonate) = 1∶1.2∶0.02∶0.06∶2, volume ratio of
tetrahydrofuran to water in solvent 9∶1, intermediate Ⅱ concentration 0.5 mol/L, refluxing time 12 h.
Under this condition,the yield of 1-benzyloxy-2-benzyloxymethyl-4-vinyl benzene( Ⅲ ) was 91%.
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Meanwhile, the structure of intermediates and salbutamol were confirmed by HRMS, HNMR and CNMR.
Key words: salbutamol; Suzuki-Miyaura coupling; 5-bromosalicylaldehyde; potassium vinyltrifluoroborate;
fine chemical intermediates

沙丁胺醇是一种被广泛证实的短效 β2 受体激 基苯乙酮为起始原料，经氯甲基化、酯化、溴代等
动剂，以其良好的药效，成为治疗哮喘和慢性阻塞 7 步反应制得产物，总收率低于 20% [4-8] ；（2）1988
[9]
性肺疾病（COPD）的首选药物，且在临床上有多种 年，BABAD 等 以水杨醛为原料，经傅-克酰基化
新用途 [1-3] 。虽有新一代药物出现，沙丁胺醇仍被广 反应、亚胺合成、亲核取代、水解、Pd/C 还原，以
泛使用，并且被列入世界卫生组织（WHO）基本药 43%收率得到沙丁胺醇，此路线中水杨醛的醛基有
物标准清单。 致钝效应，使傅-克酰基化反应在一定程度上受阻，
沙丁胺醇的合成主要有 4 种途径：（1）以对羟 反应得到的亚胺中间体不稳定易分解；（ 3 ）

收稿日期：2022-03-09; 定用日期：2022-04-20; DOI: 10.13550/j.jxhg.20220205
基金项目：山东省自然科学基金（ZR2020MB104）；天然药物活性物质与功能国家重点实验室开放课题（GTZK202105）
作者简介：陈丽平（1995—），男，硕士生，E-mail：909527366@qq.com。联系人：黄龙江（1976—），男，教授，E-mail：huanglj@qust.edu.cn。