Page 217 - 《精细化工》2022年第8期

第 8 期 陈丽平，等: Suzuki-Miyaura 偶联反应在沙丁胺醇合成中的应用 ·1717·

AYALA-MATA 等 [10] 以 5-溴水杨酸为原料制备了沙 钯催化硼酸或硼酸酯与有机卤化物的 Suzuki-
丁胺醇，收率为 44%，此反应路线较长，且涉及氢 Miyaura 偶联反应是合成多烯烃、苯乙烯和联苯衍生
化锂铝还原以及正丁基锂拔溴等危险和苛刻反应条 物的重要方法 [12-14] 。该偶联反应条件温和，具有广
件，放大过程存在较大安全风险；（4）VANOOST 泛的底物普适性和官能团耐受性，被广泛应用于有机
等 [11] 采用价格较为昂贵的 5-乙酰水杨酸甲酯为原料 材料、天然产物、药物中间体的大规模制备中 [15-20] 。
制备了沙丁胺醇，收率为 40%，虽然中间过程无需 本研究在参考文献[13,21]的基础上，将 Suzuki-
柱层析分离，但在酯还原过程中用到红铝，红铝的 Miyaura 偶联反应应用到沙丁胺醇的合成中，以 5-
使用会产生一定量副产物乙二醇单甲醚，增加了“三 溴 水 杨 醛为起 始原 料，经 还原 、苄基 保护 、
废”处理成本，且反应收率较低，不易于沙丁胺醇 Suzuki-Miyaura 偶联、双键加成、亲核取代、Pd/C
的放大制备。综上所述，现有沙丁胺醇制备过程存 还原等反应合成了沙丁胺醇。该路线原料廉价易得，
在收率低、部分原料价格昂贵、操作条件苛刻等不 反应过程中不使用高危剧毒试剂，分离过程无需
足，因此，探索和开发一条收率高、原料廉价易得、 柱层析，适合沙丁胺醇的放大制备。具体合成路线
适合放大的沙丁胺醇制备方法十分必要。 如下：

1 实验部分 缩，残留物加入 1 mol/L 盐酸（400 mL）、乙酸乙酯
（ 200 mL）萃取分液， 萃取得到的 有机相用水
1.1 试剂与仪器 （400 mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液
10% Pd/C(Pd/C 催化剂中 Pd 质量分数为 10%)、 减压浓缩，60 ℃真空干燥得白色固体Ⅰ39.8 g，收
三 ( 二亚苄 基丙酮 ) 二钯 〔 Pd 2 (dba) 3 〕、醋 酸钯 率为 98%，HPLC 纯度为 99.1%，熔点为 113~114 ℃
〔Pd(OAc) 2 〕、三氟乙酸钯〔Pd(TFA) 2 〕、PdCl 2 及所 （文献 [22] 值：111~114 ℃）。
用试剂均为分析纯，购自阿拉丁试剂（上海）有限 1.2.2 1-苄氧基-2-苄氧甲基-4-溴苯（Ⅱ）的合成
公司；所用溶剂购自青岛华东化学试剂有限公司， 在 500 mL 三口瓶中，将中间体Ⅰ30.45 g
直接使用。 （150 mmol）溶于 N,N-二甲基甲酰胺（250 mL），
Bruker AC-500 核磁共振波谱仪，瑞士布鲁克光 体系降温至 0~5 ℃，在搅拌下加入氢化钠（质量分
谱仪器公司；Ultima Global Spectrometer 型高分辨质 数为 60%，分散于液状石蜡）12 g（300 mmol），加
谱仪，德国英福康公司；e2695 高效液相色谱仪， 毕，搅拌 10 min 后，向其中滴加氯化苄（BnCl）38 g
美国 WATERS 公司；SGW X-4 显微熔点仪，上海仪 （300 mmol）。加毕，反应体系自然升至室温，搅拌
电物理光学厂；EYELAN-1100 旋转蒸发仪，东京理 6 h，停止反应，体系倒入冰水中，加入乙酸乙酯
化器械株式会社；DF-101S 恒温磁力搅拌器，郑州 （200 mL）萃取分液，萃取得到的有机相分别用水
长城科工贸有限公司。 （200 mL）、饱和食盐水（200 mL）洗涤，无水硫
1.2 方法 酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，60 ℃真空干燥得
1.2.1 2-羟甲基-4-溴-苯酚（Ⅰ）的合成 白色固体Ⅱ56.5 g，收率为 97%，HPLC 纯度为
在 1 L 三口瓶 中将 5- 溴水 杨醛 40.2 g 98.5%，熔点为 61~63 ℃。HNMR (500 MHz, CDCl 3),
1
（200 mmol）溶于无水乙醇（400 mL），体系降温 δ: 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38~7.29 (m, 1H), 6.78 (d,
至 0~5 ℃，缓慢分批次加入硼氢化钠 9.1 g J = 8.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.61 (d, J = 2.6 Hz,
13
（240 mmol），加毕，搅拌 2 h，停止反应，减压浓 4H)。 CNMR (125 MHz, CDCl 3 ), δ: 154.6, 137.7,