Page 220 - 《精细化工》2022年第8期

·1720· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 39 卷

通过以上单因素实验得到反应最优条件为： 胺醇的合成中，仅使用催化剂量的钯催化剂便可实现
n(中间体Ⅱ)∶n(乙烯基三氟硼酸钾)∶n(氯化钯)： 芳环上双键的高效引入，大大提高了整个工艺的收率。
n(三苯基膦)∶n(碳酸铯)=1∶1.2∶0.02∶0.06∶2， （4）以 56.0%的总收率制备了沙丁胺醇，远高
在四氢呋喃/水（两者体积比 9∶1，中间体Ⅱ浓度为 于文献 [4-11] 报道的收率（20%~44%），且制备过程中
0.5 mol/L）中回流反应 12 h，在此条件下Ⅲ的收率 不使用高危剧毒试剂、反应条件温和、设备要求低、
为 91%。 操作简单、可控性强、中间体及产物无需柱层析纯
2.5 工艺的可放大性研究 化，整个工艺过程可放大且可用于部分沙丁胺醇有
由于醛的还原、双键与 NBS 的反应以及氢化脱 关杂质的制备。
苄反应等过程的可放大性已有较多的实施，而沙丁
参考文献：
胺醇制备工艺的核心是 Suzuki-Miyaura 偶联反应。
[1] FLYDAL M I, KRÅKENES T A, TAI M D S, et al. Levalbuterol
因此，重点对 Suzuki-Miyaura 偶联反应的可放大性
lowers the feedback inhibition by dopamine and delays misfolding
进行了研究，具体结果见表 5。 and aggregation in tyrosine hydroxylase[J]. Biochimie, 2021, 183:
126-132.
表 5 工艺的可放大性研究 [2] STRONG P, ITO K, MURRAY J, et al. Current approaches to the
Table 5 Study on the scalability of process discovery of novel inhaled medicines[J]. Drug Discovery Today,
2018, 23(10): 1705-1717.
Ⅱ用量/ 乙烯基三氟硼 Cs 2CO 3 HPLC
序号 收率/% [3] XU J F (徐建飞), LU W J (卢伟京), YAN Z W (颜彰伟), et al.
mol 酸钾用量/mol 用量/mol 纯度/% Synthesis of salbutamol-D2[J]. Fine Chemicals(精细化工), 2013,
1 0.1 0.12 0.2 91 98.7 30(10): 1198-1200.
[4] WU X C (伍晓春). A new route for synthesis of salmeterol
2 0.5 0.6 1.0 90 99.0
xinafoate[J]. Journal of Southwest China Normal University (Natural
3 1.0 1.2 2.0 92 98.8 Science Edition) (西南师范大学学报: 自然科学版), 2009, 34(4):
注：反应条件为中间体Ⅱ在溶剂中浓度为 0.5 mol/L，氯化 85-88.
钯（2%），Ph 3P（6%），溶剂为四氢呋喃/水（体积比 9∶1），回 [5] SUH J T, BARE T M. 1-[4'-Hydroxy-3'-(hydroxymethyl)phenyl]-1-
hydroxy-2-aralkylaminoethanes: US3700692[P]. 1972-02-06.
流反应 12 h。
[6] MINATOYA H, TULLAR B F, CONWAY W D. 3-(Hydroxy or
如表 5 所示，放大性研究共进行了 3 个批次的 hydroxymethyl)-4-(hydroxy)-α-(aminomethyl)benzyl alcohols: US4138581
[P]. 1979-02-06.
实验，分别进行 0.1 mol 的基准实验以及放大 5 倍和 [7] TNN C H. Process for preparing albuterol, acetal, hemiacetal, and
10 倍的实验。从产品收率和纯度来看，放大 5 倍和 hydrates of arylglyoxal intermediates thereof: WO9204314[P]. 1992-
03-19.
10 倍后产品收率和纯度没有明显差异，说明该反应 [8] LUNTS L H C, TOON P. 1-Phenyl-2-aminoethanol derivatives as
过程具有良好的可放大性。 bron-chodilators: US3705233[P]. 1972-12-05.
[9] BABAD E, CARRUTHERS N I, JARET R S, et al. A short synthesis
3 结论 of albuterol[J]. Synthesis, 1988, (12): 966-968.
[10] AYALA-MATA F, BARRERA-MENDOZA C, JIMÉNEZ-VÁZQUEZ
H A, et al. Efficient preparation of α-ketoacetals[J]. Molecules, 2012,
以廉价易得的 5-溴水杨醛为起始原料，经还原、 17: 13864-13878.
苄基保护、Suzuki-Miyaura 偶联、双键加成、亲核 [11] VANOOST A, PETIT L. A chromatography-free synthesis of racemic
salbutamol hemisulfate[J]. Tetrahedron Letters, 2020, 61(28):
取代、Pd/C 还原等反应制备了沙丁胺醇。并重点研
152126.
究 了中间 体Ⅱ 与乙烯 基三 氟硼酸 盐的 Suzuki- [12] NÓVOA L, TRULLI L, PARRA A, et al. Stereoselective diboration
Miyaura 交叉偶联反应，确定了其最佳反应条件。与 of spirocyclobutenes: A platform for the synthesis of spirocycles with
orthogonal exit vectors[J]. Angewandte Chemie International
现有沙丁胺醇的合成方法相比，该工艺具有以下 Edition, 2021, 60: 11763-11768.
优点： [13] VEERABAGU U, CHEN Z B, XIANG J, et al. Novel cigarette
butts-derived porous carbon-based catalyst for highly efficient
（1）采用价廉易得的 5-溴水杨醛为反应原料合
Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction[J]. Journal of Environmental
成沙丁胺醇，降低了生产成本；并且，通过溴原子 Chemical Engineering, 2021, 9.DOI: 10.1016/j.jece.2021.105246.
的引入，可使反应在芳环 5 位上定向引入官能团， [14] MOLANDER G A, BROWN A R. Suzuki-Miyaura cross-couping
reactions of potassium vinyltrifluoroborate with aryl and heteroaryl
提高了反应的选择性和收率。 electrophiles[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2006, 71: 9681-9686.
（2）使用卤化苄对中间体Ⅰ的羟基进行保护， [15] LIPTON M F, MAURAGIS M A, MALONEY M T, et al. The
synthesis of OSU 6162: Efficient large-scale implementation of a
有效避免了后续工艺过程中副反应的发生及杂质的
Suzuki coupling[J]. Organic Process Research & Development,
引入；在脱保护时使用 Pd/C+氢气体系代替剧毒的 2003, 7: 385-392.
肼类化合物，大大降低了反应过程中的污染，符合 [16] JENSEN M S, HOERRNER R S, LI W, et al. Efficient synthesis of a
GABA Aα 2,3-selective allosteric modulator via a sequential
“绿色化学”发展理念。 Pd-catalyzed cross-coupling approach[J]. The Journal of Organic
（3）将 Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应用于沙丁 Chemistry, 2005, 70: 6034-6039.