Page 219 - 《精细化工》2022年第8期

第 8 期 陈丽平，等: Suzuki-Miyaura 偶联反应在沙丁胺醇合成中的应用 ·1719·

只得到中等的收率（序号 3、4）。用氯化钯作为钯 相比于单一有机溶剂，收率有明显提高。混合溶剂
源，配位后催化该反应 12 h，收率可达 84%（序号 中水量很关键，这是由于该反应属于两相反应，水
5）。因此，以氯化钯作为钯源的催化体系，可以促 可以增加碳酸铯的溶解度，促进反应进行，但水量
进反应的快速发生，提高反应活性。 太大会导致副反应增多，水量太少会使反应速率下
降（序号 7、8），其中以四氢呋喃/水（体积比 9∶1）
表 1 钯源的优化 为溶剂得到产物收率最高（91%）。因此，以四氢呋
Table 1 Optimization of palladium source
喃/水（体积比 9∶1）为溶剂进行后续研究。
序号 钯源 配体 反应时间/h 收率/%

1 10% Pd/C Ph 3P 48 — 表 3 溶剂对反应的影响
2 Pd 2(dba) 3 Ph 3P 48 — Table 3 Effect of solvents on the reaction
3 Pd(OAc) 2 Ph 3P 24 76 序号 溶剂 反应时间/h 收率/%
4 Pd(TFA) 2 Ph 3P 24 72 1 n-PrOH 12 75
5 PdCl 2 Ph 3P 12 84 2 i-PrOH 12 84
注：反应条件为中间体Ⅱ（10 mmol），乙烯基三氟硼酸钾 3 甲苯 24 63
（12 mmol），钯盐（摩尔分数 2%，以中间体Ⅱ物质的量计，下 4 n-PrOH/H 2O (9∶1) 12 82
同） [24] ，Ph 3P（摩尔分数 6%，以中间体Ⅱ物质的量计，下同），
5 i-PrOH/H 2O (9∶1) 12 87
碳酸铯（20 mmol）在异丙醇（20 mL）中回流；“—”代表反应
6 THF/H 2O (9∶1) 12 91
不发生。
7 THF/H 2O (4∶1) 12 79
2.2 金属与配体的配比优化 8 THF/H 2O (19∶1) 24 86
在金属催化反应中，金属与配体的配比对于催 注：反应条件为中间体Ⅱ（10 mmol），乙烯基三氟硼酸钾
化剂的催化性能至关重要，在确定反应的钯源后， （12 mmol），氯化钯（2%），Ph 3P（6%），碳酸铯（20 mmol）
在溶剂（20 mL）中回流；溶剂括号中为体积比。
对金属与配体的物质的量比进行考察，结果见表 2。

表 2 金属与配体比例的优化 2.4 碱性无机盐和有机碱对反应的影响
Table 2 Optimization of ratio of metal to ligand 对反应过程中碱性无机盐和有机碱的类型进行
研究，结果见表 4。首先考察了一系列碳酸盐对反
序号 n(PdCl 2)∶n(Ph 3P) 反应时间/h 收率/%
1 1∶1 24 41 应的影响，发现反应收率随着无机盐碱性的增强而
2 1∶2 24 57 提高（序号 1~4）。推测是因为无机盐碱性的增强有
3 1∶3 12 84 利于硼酸盐的活化，从而使金属转移反应快速发生。
4 1∶4 12 85 当采用偶联反应中常用的 K 3 PO 4 时，收率出现了一
注：反应条件为中间体Ⅱ（10 mmol），乙烯基三氟硼酸钾 定程度的下降（序号 5），主要是由于原料未能完全
（12 mmol），氯化钯（0.2 mmol），碳酸铯（20 mmol）在异丙 转化；而当采用诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺
醇（20 mL）中回流。 （DIPEA）等有机碱时，由于生成了脱溴副产物，

如表 2 所示，当 n(PdCl 2 )∶n(Ph 3 P)=1∶1 和 1∶ 从而导致产物的收率均较低（序号 6、7）。通过以
2 时，反应活性较低，反应延长至 24 h，收率仅为 上分析可知，碳酸铯最适合该偶联反应。

41%和 57%（序号 1、2）。当 n(PdCl 2 )∶n(Ph 3 P)=1∶
表 4 碱性无机盐和有机碱对反应的影响
3 时，反应速率明显提高，反应 12 h 后收率可达 84% Table 4 Effect of alkaline inorganic salts and organic bases
（序号 3）。进一步提高 Ph 3P 占比，收率无明显提高 on the reaction
（序号 4）。因而，最终确定 n(PdCl 2)∶n(Ph 3P)=1∶3。 序号 碱性无机盐 反应时间/h 收率/%
2.3 反应溶剂对收率的影响 1 Li 2CO 3 12 21
在对反应溶剂考察时发现，溶剂中加入少量水 2 Na 2CO 3 12 57
对反应活性有明显的促进作用，具体结果见表 3。 3 K 2CO 3 12 74
由表 3 可见，当分别使用质子性溶剂正丙醇、 4 Cs 2CO 3 12 91
5 12 83
异丙醇时，反应进行得较快，收率分别为 75%和 K 3PO 4
6 Et 3N 12 31
84%，而在非极性溶剂甲苯中反应活性较差，反应
7 DIPEA 12 28
24 h 收率只有 63%（序号 1、2、3）。当以正丙醇/
注：反应条件为中间体Ⅱ（10 mmol），乙烯基三氟硼酸钾
水（体积比 9∶1）、异丙醇/水（体积比 9∶1）、四
（12 mmol），氯化钯（2%），Ph 3P（6%），碱（20 mmol）在四
氢呋喃/水(体积比 9∶1)为溶剂时（序号 4、5、6）， 氢呋喃/水（体积比 9∶1，20 mL）中回流。