Page 218 - 《精细化工》2022年第8期

·1718· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 39 卷

136.1, 131.0, 130.5, 129.1, 128.1, 127.9, 127.5, 127.2, 为 98.7%，熔点为 74~75 ℃。 HNMR (500 MHz,
1
127.1, 126.7, 112.9, 112.8, 72.3, 69.8, 66.1。HRMS CDCl 3 ), δ: 7.38~7.19 (m, 12H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz,
+
(ESI) calcd. for C 21 H 19 O 2 BrNa [M+Na] : 405.0466, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.63~4.58 (m, 2H), 4.55 (s, 2H),
407.0446, found 405.0468, 407.0442。 4.52~4.50 (m, 1H), 2.81~2.78 (m, 1H), 2.56~2.52 (m,
13
1.2.3 1-苄氧基-2-苄氧甲基-4-乙烯基苯(Ⅲ)的合成 1H), 1.04 (s, 9H)。 CNMR (125 MHz, CDCl 3 ), δ:
在 500 mL 三口瓶中，将中间体Ⅱ 38.3 g 155.2,138.0, 136.7, 134.9, 128.0, 127.9, 127.3, 127.0,
126.7, 126.5, 126.4, 125.6, 111.2, 72.2, 71.6, 69.6,
（100 mmol）溶于四氢呋喃水溶液（200 mL，其中
66.9, 49.8, 29.2, 28.7。HRMS (ESI) calcd. for C 27H 34NO 3
四氢呋喃与水的体积比为 9∶1），加入乙烯基三氟 +
[M+H] : 420.2539, found 420.2537。
硼酸钾 16.08 g（120 mmol）、氯化钯 0.36 g（2 mmol）、
1.2.6 沙丁胺醇的合成
三苯 基膦 1.57 g （ 6 mmol ）、碳 酸铯 65.2 g
在 500 mL 三口瓶中， 将中间体Ⅴ 8.4 g
（200 mmol），所得反应混合物在搅拌下回流反应
（20 mmol）溶于四氢呋喃（200 mL），加入 10% Pd/C
12 h，停止反应，自然冷却至室温，加入水（150 mL）、
催化剂〔0.84 g，催化剂过滤后，用四氢呋喃洗涤后
乙酸乙酯（150 mL）萃取分液，萃取得到的有机相
可循环使用〕，于氢气气氛中室温下快速搅拌 12 h。
用饱和食盐水（100 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，
停止反应，过滤，滤饼用四氢呋喃（10 mL）洗涤，
抽滤，滤液减压浓缩，将残留物加入乙酸乙酯和正
滤液减压浓缩，将残留物加入乙酸乙酯和正己烷的
己烷的混合液（100 mL，其中乙酸乙酯和正己烷的
混合液（50 mL，其中乙酸乙酯和正己烷的体积比为
体积比为 1∶9），打浆 1 h，抽滤，滤饼用正己烷
1∶9），打浆 1 h，抽滤，滤饼用正己烷（20 mL）
（ 50 mL）洗 涤， 60 ℃ 真空干 燥得 白色固 体Ⅲ
洗涤，60 ℃真空干燥得白色固体沙丁胺醇 4.1 g，
30.1 g，收率为 91%，HPLC 纯度为 98.7%，熔点为 此步收率为 86%，反应总收率为 56.0%（以 5-溴水
1
56~58 ℃。HNMR (500 MHz, CDCl 3 ), δ: 7.54 (s, 1H), 杨醛计），HPLC 纯度为 99.4%，熔点为 151~152 ℃
7.41~7.28 (m, 11H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (q, [23] 1
J = 10.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.14 (d, （文献 值：151 ℃）。HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ),
J = 10.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.63 (s, δ: 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2、2.0 Hz,
13
2H)。 CNMR (125 MHz, CDCl 3), δ:155.6, 138.0, 136.6, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.40 (t, J =
13
135.8, 130.1, 128.1, 127.9, 127.4, 127.3, 127.0, 126.7, 6.0 Hz, 1H), 2.52~2.49 (m, 2H), 1.00 (s, 9H)。 CNMR
126.4, 126.1, 111.4, 111.2, 72.1, 69.6, 66.7。HRMS (100 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 153.1, 134.6, 127.9, 125.0,
+
(ESI) calcd. for C 23H 22O 2Na [M+Na] : 353.1517, found 124.8, 114.0, 72.4, 58.3, 50.8, 49.5, 28.9。HRMS (ESI)
+
353.1516。 calcd. for C 13 H 22 NO 3 [M+H] : 240.1600, found
1.2.4 1-[4-苄氧基-3-(苄氧甲基)苯基]-2-溴乙烷-1- 240.1600。
醇(Ⅳ)的合成
在 500 mL 三口瓶中加入中间体Ⅲ 19.8 g 2 结果与讨论
（60 mmol）、二甲基亚砜（DMSO，150 mL）和水 沙丁胺醇的合成重点在于芳环 5-位上高效引入
（1.5 mL），搅拌 10 min 后，加入 N-溴代琥珀酰亚 官能团，本研究将 Suzuki-Miyaura 偶联反应用于沙
胺（NBS）21.4 g （120 mmol），室温反应 3 h。停 丁胺醇的合成中，在芳环 5-位上引入双键，得到关
止反应，加入水（150 mL）、乙酸乙酯（150 mL）， 键中间体Ⅲ。因此，重点考察了化合物Ⅲ制备的工
萃取分液，萃取得到的有机相用饱和食盐水（150 艺参数。反应路线如下所示。
mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，
得淡黄色油状物Ⅳ 23.8 g，收率为 93%，HPLC 纯
度为 95.7%。不做纯化直接进行下一步投料。
1.2.5 1-[4-苄氧基-3-(苄氧甲基)苯基]-2-(叔丁胺基)
乙烷-1-醇(Ⅴ)的合成

在 500 mL 三口瓶中，将中间体Ⅳ 17.1 g
（ 40 mmol ）、叔丁 胺（ 100 mL ） 溶于异 丙醇 2.1 钯源的选择
（100 mL），加热回流 6 h，停止反应，体系减压浓 考察了钯源对在芳环 5-位上引入双键得到关键
缩，残留物加入二氯甲烷和正己烷的混合液（70 mL， 中间体Ⅲ的影响，结果见表 1。
其中二氯甲烷和正己烷的体积比为 1∶9），打浆 1 h， 由表 1 可以看出，当以 10% Pd/C、Pd 2(dba) 3 为
抽滤，滤饼用正己烷（30 mL）洗涤，60 ℃真空干 钯源时，反应不发生（序号 1、2）。而分别用 Pd(OAc) 2、
燥得白色固体Ⅴ 13.6 g，收率为 81%，HPLC 纯度 Pd(TFA) 2 与三苯基膦配位来催化反应时，反应 24 h，