Page 227 - 《精细化工》2022年第8期

第 8 期 申晓宇，等: 无催化剂合成二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓衍生物 ·1727·

条件下，含甲氧基的产物(3fa)表现出良好的反应活 产率为 90%。这是因为 β-酮酸与苯乙酮相比具有羧
性，产物（3fa）产率达到 84%。 基官能团，羧酸又是形成活性吡啶中间体的温和催
化剂 [22] ，因此，β-酮酸不仅可以用作反应底物，还
表 2 β-酮酸的底物范围 可以用作反应的催化剂。
Table 2 Substrate scope of β-keto acids

3 结论

室温下，以二苯并[b，f][1,4]氧氮杂和 β-酮酸为
为原料，无催化剂条件下，以 DCM 为溶剂，通过
曼尼希反应成功合成了 DBO 衍生物。在最优条件下
最高产率可达 90%。反应可放大到克级，底物适用
范围较广。此外，该方法利用反应物作为催化剂，
成本低廉，方法简单快捷，反应条件温和，环境友
好，在实际工业应用上具有很大优势。
参考文献：

[1] HERBERT R B. An economical synthesis of the alkaloids,
3,4-dimethoxy-ω-(2-piperidyl)-acetophenone, julandine, and
cryptopleurine[J]. Journal of the Chemical Society, Chemical
Communications, 1978: 794-795.
[2] HERBERT R B, JACKSON F B. Biosynthesis of phenanth-
roindolizidine alkaloids from 6,7-diphenylhexahydroindolizines[J].
Chemical Communications, 1977: 955-956.
注：将七元环亚胺衍生物 1（0.1 mmol）和 β-酮酸 2 [3] LIU Y J, LI J S, NIE J, et al. Organocatalytic asymmetric
（0.15 mmol）添加到 10 mL 反应管中，并将 DCM（2.0 mL）添 decarboxylative mannich reaction of β-keto acids with cyclic
加到反应管中，在室温下搅拌反应 12 h；①为分离产率。 α-ketiminophosphonates: Access to quaternary α-aminophosphonates[J].
Organic Letters, 2018, 20: 3643-3646.
为了验证不对称脱羧加成反应的可行性，本文 [4] BRONE B, PEETERS P J, MARRANNES R, et al. Tear gasses
将反应放大到克级。向 50 mL 圆底烧瓶中加入七元 CN, CR, and CS are potent activators of the human TRPA1
receptor[J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2008, 231:
环亚胺衍生物（1a）1.03 g（5.3 mmol）、β-酮酸（2a） 150-156.
1.31 g（8.0 mmol）、DCM 10 mL。在室温下反应 12 [5] HEEL R C, BROGDEN R N, SPEIGHT T M, et al. Loxapine: A
h。反应结束后用 V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶ review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy
as an antipsychotic agent[J]. Loxapine Drugs, 1978, 15:198-217.
30 作为洗脱剂进行柱层析分离纯化旋蒸，得到黄色 [6] JUE S G, DAWSON W G, BROGDEN R N. Amoxapine: A
油状固体 3aa，产率为 90%。 review of its pharmacology and efficacy in depressed states[J].
为了进一步探究反应机理，进行了对照实验。 Amoxapine Drugs, 1982, 24:1-23.
[7] NAGARAJAN K, VENKATESWARLU A, KULKARNI C L, et
在室温、DCM 作溶剂的条件下，七元环亚胺衍生物 al. Condensed heterotricycles: Potential metabolites of
（1a）分别与苯乙酮和 β-酮酸（2a）反应。在对照 dibenz[b,f][I,4]oxazepine antidepressant, sintamil[J].Indian
实验（反应路线如下所示）中发现，苯乙酮与七元 Journal of Chemistry, 1974, 12: 270-274.
[8] HALLINAN E A T, HAGEN J, TSYMBALOV S, et al. 2,4-
环亚胺衍生物在室温下可以反应，但产率很低，仅 Disubstituted oxazoles and thiazoles as latent pharmacophores
为 15%；而 β-酮酸（2a）与七元环亚胺衍生物反应 for diacylhydrazine of SC-51089, a potent PGE2 antagonist[J].