Page 148 - 《精细化工》2023年第1期

·140· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷

药物化学家正在进行含有不同芳基的 δ-氨基酸衍生 对比，本研究探索了一种更简单高效、原料易得且
物的结构与药效关系的探索，此类氨基酸的制备方 廉价、未使用高毒性试剂制备盐酸高巴氯芬的方
法受到广泛关注 [7-9] 。因此，研究将易于制备的 5- 法（图 1）。
邻苯二甲酰亚胺基-2-戊烯酸甲酯快速转化为含有 通过铑催化的加成反应可以将缺电子烯烃，如：
不同芳基的 δ-氨基酸衍生物的新策略非常必要。 α，β-不饱和酮 [14] 、α，β-不饱和醛 [15] 、不饱和酰胺 [16] 、
盐酸高巴氯芬作为一种 β-芳基-δ-氨基酸，在豚 硝基烯烃 [17] 、不饱和砜 [18] 、不饱和膦酸酯 [19] 、α，β-
鼠回肠中有显著的药理学特征 [10] 。到目前为止， 不饱和酯 [20] 等转化成系列药物中间体。α，β-不饱和
已报道很多以易得原料合成盐酸高巴氯芬的方法 酯虽是一种弱活性 Michael 受体，但人们仍然期望
（图 1）。KARLA 等 [11] 采用延长外消旋巴氯芬碳 能高收率地将其转化为含多官能团的分子 [20] 。本文
链的方法，来制备盐酸高巴氯芬（图 1 路线 a）。 以制备具有多种生物活性的邻苯二甲酰亚胺类药物
然而，此方法涉及复杂的工艺步骤、剧毒试剂氰化 中间体 [21] 及盐酸高巴氯芬类药物活性分子为目标，选
钠等。ATTIA 等 [12] 所设计的外消旋盐酸高巴氯芬 用价格低廉、易于使用的芳基硼酸作亲核试剂，α，β-
的合成途径（图 1 路线 b）需要使用剧毒的氰化四 不饱和酯作为 Michael 受体，通过[Rh(COD)Cl] 2 催化
乙基铵，且方法的灵活性差，具有一定的局限性。 的 Michael 加成反应，实现了 5-邻苯二甲酰亚胺基
HE 等 [13] 通过 8 步反应，成功将哌啶酮转化为（R） -3-芳基戊酸甲酯（Ⅲ）的高效构建。同时，以其中
-高巴氯芬盐酸盐（图 1 路线 c）,但是步骤较多、 的 5-邻苯二甲酰亚胺基-3-对氯苯基戊酸甲酯（Ⅲb）为
涉及难以操作的二异丙基氨基锂试剂。与现有文献 原料，制备了盐酸高巴氯芬，反应路线如图 1 所示。

图 1 合成盐酸高巴氯芬的方法对比
Fig. 1 Comparison of synthesis methods of homobaclofen hydrochloride

苯基亚正膦基）乙酸甲酯（CMMTPP）、芳基硼酸
1 实验部分
（Ⅰ）、[Rh(COD)Cl] 2、KOH、1, 4-二氧六环，分析纯，
1.1 试剂与仪器 天津希恩思生化科技有限公司。反应溶剂无需特殊处
邻苯二甲酰亚胺、丙烯醛、正丁基溴化铵、（三 理。薄层色谱（TLC，所用硅胶为 GF254），青岛海洋