Page 151 - 《精细化工》2023年第1期

第 1 期 张向阳，等: β-芳基-δ-氨基酸衍生物的新合成方法 ·143·

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物Ⅳ，产率 92%，熔点：200~201 ℃。 HNMR (400 作溶剂时只能获得中等产率。所以，最佳反应条件
MHz，CDCl 3)，δ: 7.77~7.76 (m，2H)，7.69~7.68 (m， 为：Ⅰa（0.4 mmol）、Ⅱ（0.2 mmol）、KOH 水溶
2H)，7.20~7.14(m，4H)，3.64~3.51 (m，2H)，3.12 液（0.1 mL，1.0 mol/L）、[Rh(COD)Cl] 2 （0.005 mmol）、
(s，1H)，2.65~2.53 (m，2H)，2.13~2.01 (m，2H)。 溶剂为 1.0 mL 1, 4-二氧六环，反应温度为 100 ℃，
13 CNMR (100 MHz，CDCl 3)，δ: 176.8，168.3，140.7， 反应时间为 10 h。在此条件下，产物Ⅲa 的产率为
133.9，132.6，131.9，128.8，128.7，123.1，41.4，38.2， 98%。
+
+
36.2，33.7。HRMS (ESI)，C 19H 17ClNO 4 ，m/Z: [M+H]
理论值 358.0841; 测试值 358.0841。 表 1 反应条件的优化 ①
1.2.4 盐酸高巴氯芬的合成。 Table 1 Optimization of reaction conditions ①
向 25.0 mL 单口圆底烧瓶中，分别加入化合物Ⅳ 编号 n(Ⅱ)∶n( Rh) n(Ⅱ)∶n(Ⅰa) 溶剂 温度/℃ 产率/% ②
1.0 g （2.8 mmol）和 5.0 mL 水合肼（质量分数为 80%）， 1 1∶0.10 1∶3.0 1,4-二氧六环 100 98
在 80 ℃下反应 10 h。待反应冷却后，浓缩溶液，再 2 1∶0.05 1∶3.0 1,4-二氧六环 100 98
加入 2 mL 6 mol/L 浓盐酸，过滤，减压浓缩滤液，得 3 1∶0.02 1∶3.0 1,4-二氧六环 100 92
到 0.74 g 白色固体，即为盐酸高巴氯芬，产率 90%, 熔 4 1∶0.01 1∶3.0 1,4-二氧六环 100 83
1
点∶163~164 ℃（文献值 [11] ：163~165 ℃）。HNMR 5 1∶0.05 1∶2.0 1,4-二氧六环 100 98
(400 MHz，D 2 O)，δ: 7.26 (d，J = 8.6 Hz，2H)，7.17 6 1∶0.05 1∶1.5 1,4-二氧六环 100 89
(d，J = 8.6 Hz，2H)，3.12~2.99 (m，1H)，2.87~2.50 7 1∶0.05 1∶1.0 1,4-二氧六环 100 84
13
(m，4H)，2.05~1.81 (m，2H)。 CNMR (100 MHz， 8 1∶0.05 1∶2.0 1,4-二氧六环 50 90
D 2O)，δ: 175.2，140.8，132.7，129.4，129.2，41.1， 9 1∶0.05 1∶2.0 四氢呋喃 50 80
39.1，38.0，33.2。 10 1∶0.05 1∶2.0 乙腈 50 75

11 1∶0.05 1∶2.0 甲苯 50 81
2 结果与讨论
①反应条件为Ⅱ（0.2 mmol）、[Rh(COD)Cl] 2 （0.001~0.01mmol）、
2.1 反应条件优化 KOH 水溶液（0.1 mL, 1.0 mol/L）、1.0 mL 1,4-二氧六环、反应 10 h；
②核磁产率，3,4,5-三氯吡啶为内标物质。
以合成Ⅲa 为例，按照 1.2.2 节方法，选用苯硼
酸（Ⅰa）和 5-邻苯二甲酰亚胺基-2-戊烯酸甲酯（Ⅱ）
2.2 反应适用性研究
为底物，探索反应条件对产物产率的影响，结果见
通过 5-邻苯二甲酰亚胺基-2-戊烯酸甲酯与含
表 1。反应路线如下所示。
不同取代基的芳基硼酸反应，评估了此反应的适用
范围，结果见表 2。反应路线如下所示。

在 100 ℃下，首先考察了催化剂[Rh(COD)Cl] 2
（以下简称为 Rh）,用量对Ⅲa 产率的影响（编号
如表 2 所示，当芳基硼酸的对位是吸电子基团，
1~4），结果表明，当 n(Ⅱ)∶n(Rh)=1∶0.10 和
如氯和氟原子时，产物Ⅲb 和Ⅲc 的产率较高（编号
n(Ⅱ)∶n(Rh)=1∶0.05 时，产物Ⅲa 的产率达到最
大，为 98%，之后减少催化剂用量，Ⅲa 的产率逐 2、3）。当芳基硼酸含有供电子基团，如 4-甲基（Ⅰ
渐下降。随后，考察了苯硼酸（Ⅰa）用量对反应 d）、3-甲基（Ⅰe）、2-甲基（Ⅰf）、4-甲氧基（Ⅰg）
的影响（编号 2，5~7），结果表明，n(Ⅱ)∶n(Ⅰa) =1∶ 和 2-甲氧基（Ⅰh）时，产物（Ⅲd~h）的产率达到
2.0 时效果最佳。在 50 ℃下，进一步考察了溶剂对 95%~98%（编号 4~8），未出现明显的空间位阻效应。
Ⅲa 产率的影响（编号 8~11），1,4-二氧六环作溶剂 此外，萘基硼酸也是良好的反应底物，产物Ⅲi 的产
时收率最大，为 90%，但是甲苯、四氢呋喃或乙腈 率达到 95%（编号 9）。