Page 106 - 《精细化工》2023年第2期

·328· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷

由图 8 可知，果糖对于 Flu-G-Ins 的释放具有最 由图 9 可知，果糖或葡萄糖通过与苯硼酸的结
为显著的刺激效果，其次为葡萄糖，与文献结论一 合触发对 Flu-G-Ins 的释放行为具有明显的 pH 依赖
致 [26] 。这是由于糖的氧环式结构所形成的环酯比链 性，Flu-G-Ins 的释放量随着 pH 的增大而上升。这
式结构所形成的环酯更稳定所致 [27] 。众所周知，水 是因为苯硼酸在碱性条件下易水解成具有四面体结
溶液中的糖总是在开链式、吡喃糖、呋喃糖等异构 构的苯硼酸盐结构，该结构易与邻二醇发生可逆性
体之间互相转化，苯硼酸盐又最易与呋喃糖中的邻 的结合。一般地，苯硼酸或其衍生物的 pK a 在 8.2~
二羟基结合，而果糖中呋喃糖的摩尔分数为 25%， 8.6 [31] ，远高于人体的生理 pH 7.4。因此，本文采用
葡萄糖中呋喃糖摩尔分数仅为 0.14% [28] 。因此，苯 对位含有吸电子性羧基的苯硼酸来构筑糖基响应的
硼酸盐对于果糖的反应体现出更高的选择性。研究 载药系统。在 pH 7.4 时，果糖触发的 Flu-G-Ins 释放
显示，苯硼酸盐可以与果糖、葡萄糖等单糖同时形 量为 21.87 μmol/L，超过了最大释放量（27.04 μmol/L，
成物质的量比为 1∶1 和 1∶2 的结合物。其中，1∶ pH 9.0）的 80%，葡萄糖触发的 Flu-G-Ins 释放量达
2 的结合物更是被广泛用于设计基于果糖或葡萄糖 8.35 μmol/L，仅为最大释放量（24.19 μmol/L，pH 9.0）
的传感系统 [29] 。反之，乳糖、麦芽糖等二糖不能转 的 34.5%。只有当 pH 高于 8.0 时，葡萄糖才能刺激
化为呋喃糖形式。因此，难以通过竞争反应触发载 Flu-G-Ins 产生显著释放。这可能是因为苯硼酸的羧
药系统封盖的解封。尽管果糖触发解封的效果优于 基与 MSN 表面的氨基结合后削弱了羧基的吸电子
葡萄糖，但是本文构筑的 Flu-G-Ins-MSN 载药系统， 能力，降低了苯硼酸的酸性，进而使得苯硼酸盐的形
在实际应用过程中依然可以根据葡萄糖浓度来触发 成需要较强的碱性环境 [32] 。
Flu-G-Ins 的释放，原因主要有两方面：一是葡萄糖 2.7 葡萄糖间歇性触发 Flu-G-Ins 的释放
有着仅次于果糖的强触发响应能力；二是糖尿病患 为了进一步考察该载药系统对葡萄糖的响应
者体内的葡萄糖水平（浓度≥ 10 mmol/L）远高于 可靠性，通过间歇性触发实验测试了该系统在两种
果糖水平（浓度≤ 0.1 mmol/L）。 不同浓度葡萄糖溶液反复刺激下的释药情况，结果
2.6 pH 对触发 Flu-G-Ins 释放的影响 如图 10 所示。由图 10 可以看出，每次糖触发都能
本文构筑的 Flu-G-Ins-MSN 载药系统中，未经 引起稳定的 Flu-G-Ins 释放，但从第 3 次以后，释药
修饰的胰岛素蛋白缺少邻二羟基结构，无法与苯硼 量显著降低。高浓度的葡萄糖引起的 Flu-G-Ins 释放
酸基元结合形成稳定的封堵，因此需用葡萄糖酸对 量明显高于低浓度，且 Flu-G-Ins 的释放量与葡萄糖
其修饰。有研究显示，胰岛素经葡萄糖酸修饰后，其 浓度接近线性正相关。但在第 6 次触发后，两者的
生物活性与未修饰相当 [30] 。因此，该系统中 G-Ins 释药量基本相当，可能是前期释药量较大导致后期
不仅是可靠的介孔封堵物，也是理想的降血糖药物。 实验中载药不足所致。
正常人体血液的 pH 在 7.4 左右，但是不同组织或器
官之间会存在一定的差异。因此，探索载药系统在
不同 pH 下的响应行为，对研究这类载药系统在不
同组织的释药情况具有重要意义。图 9 为不同 pH
环境下，由 50 mmol/L 果糖或 50 mmol/L 葡萄糖所
触发的 Flu-G-Ins 在 30 min 时的释放情况。

图 10 葡萄糖间歇触发 Flu-G-Ins 释放
Fig. 10 Intermittent release of Flu-G-Ins triggered by glucose

2.8 pH 对葡萄糖触发 cAMP 释放的影响
在 pH 分别为 7.4 和 8.5 时，通过高效液相色谱
测试了载药粒子在含 50 mmol/L 葡萄糖 PBS 缓冲液
中 cAMP 的释放情况，结果如图 11 所示。由图 11
可知，在 pH 7.4 时，负载 cAMP 的 Flu-G-Ins-MSN
图 9 不同 pH 下果糖或葡萄糖触发 Flu-G-Ins 释放情况
Fig. 9 Release of Flu-G-Ins triggered by fructose or 在没有葡萄糖的触发下释放的 cAMP 总量不足
glucose at different pH 10%，表明 Flu-G-Ins 对 MSN 具有良好的封盖效果。