Page 107 - 《精细化工》2023年第2期
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第 2 期 余传明，等: 基于葡萄糖响应的胰岛素与环磷腺苷双重载药系统的构筑及释药性能 ·329·
在葡萄糖的刺激下，随着时间延长，cAMP 的释放 双重载药系统。
量逐渐升高。但在 1.5 h 前，两种 pH 环境下的 cAMP
3 结论
释放量均不足 5%，这是因为 cAMP 主要存储于
MSN 的介孔内，需待 Flu-G-Ins 解封后才会出现显
（1）以硅酸四乙酯为硅源，以 CTAB 为介孔模
著的 cAMP 释放。8 h 后，两种 pH 环境下 cAMP 的
板制备了 MCM-41 型介孔硅球，粒径约 128 nm，
释放量均在 50%以上，20 h 后，cAMP 在 pH 8.5 和
通过表面氨丙基化、苯硼酸化、 cAMP 负载 及
pH 7.4 时的释放量分别为 92%和 75%，远高于不含
Flu-G-Ins 封盖构筑了一种双重载药系统。
糖的 pH 7.4 环境。在葡萄糖的持续刺激下，cAMP
（2）当介孔硅球质量浓度为 10 g/L、cAMP 浓
在 pH 8.5 和 pH 7.4 环境下的连续释放时间分别达到
度为 0.1 mmol/L 时，经 24 h 避光搅拌和 24 h 封盖，
了 25 和 30 h。由图 11 还可以看出，cAMP 的释放
硅球对 cAMP 的载药量可达 25.9 μmol/g。
具有与 Flu-G-Ins 释放类似的 pH 依赖性，即 pH 越
（3）载药系统对果糖和葡萄糖具有优异的响应
高，释放量越大，这主要是由其释放机制所决定。 选择性和 pH 依赖性，在 pH 7.4 环境中，2 g/L 的载
–
即碱性条件下，苯硼酸酯与 OH 结合后易通过糖触
药粒子在 50 mmol/L 葡萄糖刺激下，0.5 h 的 Flu-
发打开 Flu-G-Ins 封盖，进而导致 cAMP 从 MSN 内
G-Ins 释放量可达 8.35 μmol/L，20 h 的 cAMP 释放
扩散出来。 量可达 75%。
（4）间歇性刺激响应实验表明，载药粒子对葡
萄糖具有可靠的反复响应能力，可实现对 Flu-G-Ins
和 cAMP 的持续控释，在糖尿病治疗及刺激响应型
多重载药系统的构筑等领域具有积极意义。
参考文献：
[1] YANG Q L, XU W W, CHENG M, et al. Controlled release of drug
molecules by pillararene-modified nanosystems[J]. Chemical
Communications, 2022, 58(20): 3255-3269.
[2] LIU L, DU P C, ZHAO X B, et al. Independent temperature and pH
dual-stimuli responsive yolk/shell polymer microspheres for controlled
release: Structural effect[J]. European polymer Journal, 2015, 69:
图 11 cAMP 的释放动力学曲线 540-551.
Fig. 11 Release kinetic curves of cAMP [3] ZHAO Y N, VIVERO-ESCOTO J L, SLOWING I I, et al. Capped
mesoporous silica nanoparticles as stimuli-responsive controlled
release systems for intracellular drug/gene delivery[J]. Export
2.9 载药粒子的毒性评估 Opinion on Drug Delivery, 2010, 7(9): 1013-1029.
为了将上述体外释药结果与潜在的体内应用联 [4] GAO Y H, LIU Y, QIN X Y, et al. Dual stimuli-responsive fungicide
carrier based on hollow mesoporous silica/hydroxypropyl cellulose
系起来，预估了该载药体系的毒性水平。正常人体内的 hybrid nanoparticles[J]. Journal of Hazardous Materials, 2021, 414:
胰岛素水平会在餐后半小时内上升至 250~300 pmol/L， 125513.
[5] QU H N, YANG L R, YU J M, et al. A redox responsive controlled
以降低血糖含量。但是糖尿病患者体内胰岛素释放受 release system using mesoporous silica nanoparticles capped with
Au nanoparticles[J]. RSC Advances, 2017, 7(57): 35704-35710.
阻，胰岛素含量一般保持在 20~30 pmol/L 水平甚至更 [6] WANG W Q, CHEN L F, WEN Y Q, et al. Mesoporous silica
低。研究显示，为了将糖尿病患者的血糖含量降低 nanoparticle-based controlled-release system[J]. Progress in Chemistry,
2013, 25(5): 677-691.
至正常水平，需提供至少 250 pmol/L 的胰岛素 [33] 。 [7] SHIINO D, MURATA Y, KUBOA, et al. Amine containing
根据目前的 糖尿病诊断 标准，空腹 血糖高于 phenylboronic acid gel for glucose-responsive insulin release under
physiological pH[J]. Journal of Controlled Release, 1995, 37(3):
7.0 mmol/L、餐后 2 h 血糖高于 11.1 mmol/L，即视 269-276.
[8] ZHOU D X, LI S Y, FEI Z X, et al. Glucose and pH dual-responsive
为糖尿病。本文取中间值 10 mmol/L 为分析标准，
polymersomes with multilevel self-regulation of blood glucose for
由图 8 可知，在此浓度下，2 g/L 的 Flu-G-Ins-MSN insulin delivery[J]. Biomacromolecules, 2021, 22(9): 3971-3979.
[9] SASSONE-CORSI P. The cyclic AMP pathway[J]. Cold Spring
载药粒子可以释放 2.03 μmol/L Flu-G-Ins。因此，释 Harbor Perspectives in Biology, 2012, 4(12): a011148.
放 250 pmol/L 的 Flu-G-Ins 仅需约 0.25 mg/L 载药粒 [10] MCKNIGHT G S. Cyclic AMP second messenger systems[J].
Current Opinion in Cell Biology, 1991, 3(2): 213-317.
子。有研究表明，质量浓度低于 100 mg/L 的 MSN [11] YAMAUCHI K, HASHIZUME K, ICHIKAWA K, et al. Adenosine
粒子对哺乳动物的活力和增殖能力影响很小 [34] 。因 3',5'-cyclic monophosphate-dependent protein kinase (A kinase)
regulation of insulin receptor function: Phosphorylation of insulin
此，在体内应用 0.25 mg/L 载药粒子不仅可以提供 receptor with a kinase decreases the insulin binding activity[J].
Endocrinologia Japonica, 1991, 38(2): 175-182.
充分的胰岛素和 cAMP 来调节血糖水平和胰岛素分
泌，而且不会产生急性中毒副作用，是一种理想的 （下转第 336 页）
