Page 101 - 《精细化工》2023年第2期

第 2 期 余传明，等: 基于葡萄糖响应的胰岛素与环磷腺苷双重载药系统的构筑及释药性能 ·323·

stimulatory effect on drug-loaded particles. Flu-G-Ins release from 2 g/L drug-loaded particles stimulated
with 50 mmol/L glucose solution for 0.5 h was up to 8.35 μmol/L, while cAMP release was up to 75% in
20 h. Glucose could repeatedly stimulate and unseal drug-loaded particles, thus achieving sustained
controlled release of Flu-G-Ins and cAMP.
Key words: glucose; insulin; cyclic adenosine monophosphate; response release; mesoporous silica; drug materials

2+
以纳米材料为药物载体构建刺激响应型药物 已证明，cAMP 可以激活胰腺 β 细胞的 Ca 通道，
控释系统，可以实现药物在病灶的靶向释放，有利 刺激胰岛素分泌 [11-12] 。因此，通过调节 cAMP 的控
于提高药效、降低药物的毒副作用 [1-3] 。研究表明， 释可以间接调控血糖水平，是治疗糖尿病的辅助途
表面功能化、末端封闭的介孔二氧化硅（MSN）是 径。此外，cAMP 还与细胞内蛋白质合成、脂肪分
一种高效的刺激响应型控释载体，不仅具有“零提 解、类固醇合成有关 [13-15] ，对癌细胞也具有控制作
前释放”特性，而且在体内体外均具有良好的生物 用 [16] ，临床上常用于治疗心源性疾病，副作用小，
相容性，在体内生物医学应用及器官特异性治疗等 是一种较为理想的多病症治疗药。但是，cAMP 作
方面具有广阔的应用前景 [4-6] 。 为一种典型的细胞内信号介导物质，其膜渗透性较
糖尿病是由于人体内胰岛素分泌缺陷或受阻 差 [17] ，导致其口服给药效果不理想。因此，利用
所引发的一种高血糖疾病。目前，患者主要依靠皮 MSN 装载 cAMP 有望提高其给药效果。
下注射胰岛素来控制血糖，但是长期注射会导致皮 目前，葡萄糖响应型载药系统的糖敏感基元主
脂萎缩，注射过量则可能引发低血糖、休克甚至危 要有葡萄糖氧化酶 [18] 、伴刀豆蛋白 [19] 和苯硼酸 [20] 。
及生命。因此，维持平稳的血糖水平对于糖尿病的 其中，葡萄糖氧化酶和伴刀豆蛋白都是蛋白质，稳
治疗至关重要。利用 MSN 内部丰富的孔穴来装载 定性较差，可能引发人体免疫反应，而苯硼酸结构
药物分子，并通过功能化改性封堵表面孔道可构筑 稳定性好、易功能化，是一种理想的糖敏感基元。
基于葡萄糖浓度响应的“开-关”式载药系统。该 苯硼酸水解后产生的阴离子可以与邻二羟基化合
系统可以根据血糖浓度智能“打开/关闭”通道，控 物反应生成硼酸酯盐。硼酸酯盐的形成是可逆的，
制药物释放，进而调节血糖水平趋于平稳。然而， 因此可以与其他的邻二羟基化合物（如葡萄糖）发
传统的葡萄糖响应型胰岛素（Ins）载药系统会随着 生竞争反应，生成另一种硼酸酯盐，并使原硼酸酯
胰岛素的释放而导致储药量迅速下降，缩减药物作 盐中的邻二羟基化合物游离出来。基于此，本文设
用时长 [7-8] ，不利于血糖的长期平稳调控。因此， 计了一种 MSN 基载药粒子，在其介孔内储存小分
需引入第二药物来协助调控血糖水平以解决这一 子药物 cAMP，对其表面进行苯硼酸改性后与荧光
难题。 标记葡萄糖酸改性的胰岛素（Flu-G-Ins）反应，以
研究显示，环磷腺苷（cAMP）可以调节体内 封堵其孔道，进而构筑了一种含有 cAMP 和胰岛素
多种酶催化反应，是很多激素的媒介物质 [9-10] 。现 的双重载药系统，如图 1 所示。

图 1 基于葡萄糖响应的 MSN 载药系统的构筑及释放 Flu-G-Ins 和 cAMP 示意图
Fig. 1 Schematic diagrams of fabrication of glucose-responsive MSN based delivery system and controlled release of
Flu-G-Ins and cAMP