Page 95 - 201810
P. 95

第 10 期               李婷婷，等:  星点设计-效应面法优化制备右旋布洛芬/酸改性蒙脱土                                  ·1703·


                 Foundation items: National Nature Science Foundation of China (81571747); Natural Science Foundation
                 of Shanxi Province (201601D202105);  Foundation for  PhD  of  Shanxi  Medical University (03201529);
                 Youth Research Fund of Shanxi Medical University (02201618)


                 右旋布洛芬〔（S）-2-（+）-（4-异丁基苯基）                         D/Max-2500 型 X 射线粉末衍射仪（日本 Rigaku
            丙酸，S(+)-IBU〕是世界卫生组织 WHO 和美国 FDA                    公司）； ASAP2020 型氮气 自动 吸 附 仪 （美国
            唯一共同推荐的儿童退烧药，属非甾体抗炎药。主                             Micromeritics 公司）；XL30 型扫描电子显微镜（荷
            要通过抑制环氧化酶的合成来减少前列腺素的生物                             兰 Philips 公司）。
            合成，达到抗感染、解热的作用，帮助患者恢复正                             1.2   制备
                   [1]
            常体温 。然而，S(+)-IBU 在临床用药中存在许多                            取 0.13 g MMT 粉末加入到 6 mL 无水乙醇中，
            不足，如：半衰期短、溶解度和吸收量小，血药浓                             超声振动 30 min 使其分散均匀，制得混悬液；准确
                           [2]
            度波动大等缺点 。因此，为了提高 S(+)-IBU 的药                       称取 0.30 g S(+)-IBU 原料药分批加入到上述混悬液
            效，需开发 S(+)-IBU 缓释制剂，提高患者的用药依                       中，室温下搅拌 2 h。反应结束后，3500 r/min 下离
                [3]
            从性 。                                               心 20 min。将离心后得到的沉淀物取出 50 ℃干燥，
                 蒙脱土（MMT）属层状硅酸盐矿物。因其独特                         研磨并过 200 目筛，得到 S(+)-IBU/MMT 干混悬剂。
            的双八面体结构和层纹状组合，被广泛应用在环                                  将 12 mol/L 的浓盐酸稀释成 3 mol/L 盐酸溶液，
                      [5]
              [4]
                             [6]
            保 、催化 、制药 等多个领域，俗称“万能材料”。                          按照固液比〔指处理每克蒙脱土所用盐酸的体积
            近年来，国内外大量学者根据蒙脱土高比表面积和                             （mL）〕为 1∶50，将 2.0 g 蒙脱土置于浓度为
            强吸-脱附能力的特性，认为其极有可能是一种性能                            3.3 mol/L 的盐酸溶液中，酸化 5.2 h，酸化温度 54 ℃。
            优良的缓/控释制剂载体。蒙脱土与药物结合后，可                            搅拌，静置，弃去上清液，产物用蒸馏水洗涤至中
            有效增加药物分子与介质的接触面积，提高难溶药                             性， 离心，在烘箱中 80 ℃干燥 24 h，研磨至 600 目。
            物的生物利用度，并且对药物的释放具有较好的缓                             合成的样品标记为 acid-MMT。
                     [7]
            控释能力 。单一使用蒙脱土作为药物载体，由于                                 将 1.3 g 右旋布洛芬与 2.0 g acid-MMT 置于 50
            蒙脱土层间的交换容量（CEC）有限，右旋布洛芬                            mL 无水乙醇中，常温搅拌 2 h，3500 r/min 下离心
            的上载量远低于临床口服用药的标准。本课题组前                             20 min。将离心后得到的沉淀物取出干燥，研磨并
                       [8]
            期研究发现 ，用盐酸改性蒙脱土可将其层间阳离                             过 200 目筛，得到 S(+)-IBU/acid-MMT 干混悬剂。
            子溶出，削弱蒙脱土层间的结合力。盐酸的溶蚀作                             1.3   载药量测定
            用，还会导致蒙脱土板层发生脱硅脱铝作用。因此，                                采用紫外分光光度计在 264 nm 波长处测吸光
            酸改性后蒙脱土的层间距和比表面积显著增大，这                             度（A），根据测试结果得到，S(+)-IBU 的回归方程
                                                                                            2
            为右旋布洛芬的载入提供了有利的空间条件。                               A=0.0014C  + 0.019，相关系数(R )=0.9992。根据回
                 星点设计-效应面法（CCD-RSM）是一种通过                       归方程计算出右旋布洛芬负载酸改性 MMT 后上清
            数学和统计方法学相结合的手段，达到预测最优指                             液中药物的残留量，最终确定载药量。
                     [9]
            标的目的 。具有实验次数少、精度高、预测值接                                                 LE   m 1            （1）
            近真实值等特点，已广泛应用到制剂工艺优化的各                                                      m 2
            个领域    [10-11] 。本文在单因素考察基础上，采用星点                   式中：LE—右旋布洛芬/酸改性 MMT 干混悬剂的载
            设计-效应面法优化处方，以蒙脱土的载药量为评价                            药量，mg/g；m 1—干混悬剂中右旋布洛芬的质量，
            指标，采用三因素五水平的星点设计，结合效应面                             mg；m 2 —酸改性 MMT 的质量，g。
            法优选盐酸浓度、酸化时间、酸化温度，选取最佳
            工艺条件，制备右旋布洛芬/酸改性干混悬剂，为临                            2   结果与讨论
            床研究提供了参考数据。
                                                               2.1   星点设计-效应面法优化
            1   实验部分                                           2.1.1   因素与水平的确定
                                                                   采用单因素考察法对处方中各影响因素进行了
            1.1    试剂与仪器                                       初步考察。其中，盐酸的浓度（A）、酸化时间（B）
                 右旋布洛芬原料药（湖北远成集团）；蒙脱土（浙                        和酸化温度（C）是影响载药量的主要因素，故选
            江三鼎科技有限公司）；浓盐酸、无水乙醇、氢氧化                            取以上三者作为星点设计-效应面法的因素自变量。
            钠、磷酸二氢钾均为 AR（天津市风船化学试剂科技                           通过单因素考察结果，确定盐酸浓度（A）、酸化时
            有限公司）。                                             间（B）和酸化温度（C）取值范围分别为 A：2.5~
   90   91   92   93   94   95   96   97   98   99   100