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第 12 期 甘春芳，等: 苯并咪唑基取代的甾体衍生物合成及其抗肿瘤活性 ·2085·

制作用。其中，以苯并咪唑基中苯环存在氟取代基 antiviral evaluations of 1-(substituted benzyl)-2-substituted-5,
时的化合物 5c 和 6c 表现较为显著，IC 50 值分别为 6-dichlorobenzimidazoles as nonnucleoside analogues of 2, 5,
6-trichloro-1-(β-D-ribofuranosyl) benzimidazole[J].J Med Chem,
（15.4±3.8）和（9.2±0.6）μmol/L。这些化合物对其 1998, 41(8): 1252-1262.
他测试细胞也表现出一定的体外选择性抑制作用， [3] Denny W A, Rewcastle G W, Baguley B C. Potential antitumor
如 5a 对 CNE-2 细胞表现出一定的抑制，5i 和 6a 对 agents structure-activity relationships for 2-phenylbenzimidazole-
4-carboxamides, a new class of minimal DNA-intercalating agents
HeLa 和 HEPG2 细胞表现出选择性抑制，6b 对 which may not act via topoisomerase II[J].J Med Chem, 1990, 33(2):
CNE-2 和 BT474 表现明显的抑制作用。进一步将所 814-819.
[4] Fonseca T, Gigante B, Gilchrist T L. A short synthesis of phenanthro
合成化合物的抗肿瘤活性和其分子结构进行比较，
[2, 3-d] imidazoles from dehydroabietic acid. Application of the
初步发现如下规律： methodology as a convenient route to benzimidazoles[J]. Tetrahedron,
（1）将孕甾醇酮 C-17-位连接上苯并咪唑杂环 2001, 57(9): 1793-1799.
[5] Hirashima S, Suzuki T, Ishida T, et al. Benzimidazole derivatives
药效基团后，化合物对与性激素相关的卵巢癌
bearing substituted biphenyls as hepatitis C Virus NS5B
（SKOV3）及乳腺癌（BT474）细胞表现出较好的 RNA-Dependent RNA polymerase inhibitors: structure-activity
抑制生长增殖活性； relationship studies and identification of a potent and highly selective
inhibitor JTK-109[J]. J Med Chem, 2006, 49(15): 4721-4736.
（2）从苯并咪唑的结构来看，当苯并咪唑的苯
[6] Tebbe M J, Spitzer W A, Victor F, et al. Antirhino/enteroviral
环上取代基为供电子基团（如 5e, 5i）时，化合物对 vinylacetylene benzimidazoles: a study of their activity and oral
肿瘤细胞基本无抑制作用。而当取代基为吸电子基团 plasma levels in mice[J]. J Med Chem, 1997, 40(24): 3937-3946.
[7] Zhu N, Ling Y, Lei X, et al. Novel P450 17α inhibitors:
（如 6b, 6c）时，化合物均具有明显的抑制活性。
17-(20-oxazolyl)-and 17-(20-thiazolyl)-androstene derivatives[J].
（3）从表 1 中数据可以看出，当化合物 5 中 Steroids, 2003, 68(7/8): 603-611.
3'β-乙酰氧基脱去乙酰基成为羟基后，所得到的具有 [8] Kovács D, Wölfling J, Szabó N, et al. An effcient approach to novel
17-5-(1,2,4)-oxadiazolyl androstenesvia the cyclodehydration of
3'β-羟基结构的化合物 6 抑制活性得到不同程度的
cytotoxic O-steroidacylamidoximes, and an evaluation of their
提升，这可能是提高了化合物的亲水性及氢键成键 inhibitory action on 17α-hydroxylase/C17,20-lyase[J]. Eur J Med
能力的缘故。 Chem, 2013, 70: 649-660.
[9] He H W, Hong Q M, Lai Z, et al. Potent DGAT1 inhibitors in the
benzimidazole class with a pyridyl-oxy-cyclohexanecarboxylic acid
3 结论 moiety[J]. Acs Med Chem Lett, 2013, 4(8): 773-778.
[10] Meng Jiangping (孟江平), Geng Rongxia (耿蓉霞), Zhou Chenghe
以孕烯醇酮为原料，通过 5 步反应，设计合成 (周成合), et al. Research progress of benzimidazole[J]. Chin J New
了 18 个新的 C-17苯并咪唑甾体化合物，并对合成 Drugs (中国新药杂志), 2009, 18(16): 1505-1514.
[11] Ma B, Xiao ZY, Chen YJ, et al. Synthesis and structure activity
物进行了结构表征。对部分目标化合物的体外抗肿
relationships study of cytotoxic bufalin 3-nitrogen-containing-ester
瘤活性进行测试，结果表明，化合物对与性激素相 derivatives[J]. Steroids, 2013, 78(5): 508-512.
关的卵巢癌（SKOV3）及乳腺癌（BT474）细胞表 [12] Hernández-Linares M G, Sandoval-Ramírez J, Meza-Reyes S, et al.
Gabriel Guerrero-Luna Stereospecific synthesis of new steroidal
现出较好的抑制生长增殖活性。其中，苯并咪唑基 isoxazoles in dry media[J]. Steroids, 2011, 76(14): 1521-1526.
苯环中存在氟取代基时，形成的化合物 5c 和 6c 对 [13] Bansal R, Acharya P C. Synthesis and antileukemic activity of
卵巢癌（SKOV3）细胞具有良好的选择性抑制活性， 16E-[4-(2-carboxy)ethoxybenzylidene]-androstene amides[J]. Steroids,
2012, 77(5): 552-557.
IC 50 值分别为（15.4±3.8）和（9.2±0.6）μmol/L。另 [14] Bansal R, Guleria S, Thota S, et al. Design, synthesis and evaluation
外，从苯并咪唑的结构来看，与苯环上取代基为供 of novel 16-imidazolyl substituted steroidal derivatives possessing
电子基团的产物相比，当苯环上存在吸电子取代基 potent diversified pharmacological properties[J]. Steroids, 2012,
77(6): 621-629.
时，化合物对肿瘤细胞的抑制活性显著提高，甾核 [15] Huang L H, Zheng Y F, Lu Y Z, et al. Synthesis and biological
C-3位为羟基结构时可使化合物的抑制活性得到提 evaluation of novel steroidal[17,16-d][1,2,4]triazolo [1,5-a]
升。此类化合物对性激素相关的其他肿瘤细胞的活 pyrimidines[J]. Steroids, 2012, 77(6): 710-715.
[16] Huang L H, Zheng Y F, Lu Y Z, et al. Synthesis of novel D-ring
性有待进一步深入研究，这些化合物的合成及抗肿 fused 70-aryl-androstano[17,16-d][1,2,4] triazolo [1,5-a]pyrimidines
瘤活性初筛结果为进一步设计和优化甾体抗肿瘤类 [J]. Steroids, 2012, 77(5): 367-374.
药物提供了理论参考。 [17] Cui Jianguo (崔建国), Zhao Dandan (赵丹丹), He Dongmei (何冬
梅), et al. Synthesis of Dehydroepiandrosteronyl thiazole derivatives
and their antiproliferative evaluation[J]. Chin J Org Chem (有机化
参考文献：
学). 2016, 36(3): 630-637.
[1] Tebbe M J, Spitzer W A, Victor F, et al. Antirhino/enteroviral [18] Cui Jianguo (崔建国), Liu Liang (刘亮), Gan Chunfang (甘春芳),
vinylacetylene benzimidazoles: a study of their activity and oral et al. Synthesis and biological activity of steriods bearing aromatic
plasma levels in mice[J]. J Med Chem, 1997, 40(24): 3937-3946. rings and heterocycles[J]. Prog Chem (化学进展). 2014, 26(2/3):
[2] Porcari A R, Devivar R V, Kucera L S, et al. Design, synthesis, and 320-333