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·2088· 精细化工 FINE CHEMICALS
等排原理等药物设计理念，设计合成了多系列膦酸
酯衍生物并进行了抗肿瘤活性研究
不同系列的膦酸酯衍生物均表现出潜在的抗肿瘤活
性，进一步分析不同结构类型化合物的构效关系，
发现含 α-对氟苯基甲基膦酸二乙酯和 α-邻氟苯基甲
基膦酸二乙酯的衍生物具有更优秀抗肿瘤活性，呈
现出潜在的抗肿瘤药效功能基团，值得进一步结构
优化与深入研究。
糖作为自然界中分布最为广泛的一类有机化合
物，种类繁多，结构复杂多样，糖类直接作为功能
基团存在于许多以 DNA 为靶点的抗肿瘤化疗药物
中，糖链作为分子的一部分可以调节脂水分配系数、
增加水溶性、调节血浆半衰期、改善药动学性能等 。
近年来有关糖衍生物在抗肿瘤药物研究中扮演着重
要角色，研究发现在含有糖基片段的抗肿瘤药物中，
其糖基片段上的丰富羟基对 DNA 等作用靶点具有
特异性的识别与结合功能 [13] ，在抗肿瘤中发挥关键
作用，如抗肿瘤药物阿糖胞苷及含糖片段的新型抗
癌药物 PI-88 等。
基于上述理论研究和文献依据，本文拟在前期
研究工作基础上，采用基于片段的药物发现（FBDD）
方法，在已研究的抗肿瘤活性片段 α-对氟苯基甲基
膦酸二乙酯和 α-邻氟苯基甲基膦酸二乙酯结构中引
入不同种类的六碳糖，设计合成系列膦酸酯糖苷衍
生物，进一步评价其抗肿瘤活性，寻找高活性抗肿
瘤候选化合物。
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
葡萄糖、半乳糖、甘露糖，分析纯，国药集团
化学试剂有限公司；四丁基溴化铵（TBAB）、红磷、
溴水、乙酸、三乙胺，分析纯，安耐吉化学公司；
[2]
亚磷酸酯为自制 ，反应溶剂用前需经无水干燥处
理；[Bmim]OH，化学纯，艾康生物医药；其余试剂
与溶剂均为市售分析纯。
X-4 型数显熔点测定仪，上海精密仪器仪表有
限公司；Varian 红外光谱仪（KBr 压片）、Varian
400 MHz 核磁共振仪（溶剂 CDCl 3 ，内标 TMS），
美国瓦里安技术公司；ELX800 通用酶标仪，美国
伯腾仪器公司。
1.2 方法
ଢѓ߄ކ໾ᦰූᴁบᐃစള໾֥ކӮ路线如下
所示：
第 35 卷
[6-11] 。结果表明：
其中，Ⅲa：R=o-F，糖单元=葡萄糖；Ⅲb：R=p-F，
糖单元=葡萄糖；Ⅲc：R=o-F,糖单元=半乳糖；Ⅲd：
R=p-F，糖单元=半乳糖；Ⅲe：R=o-F，糖单元=甘
露糖；Ⅲf：R=p-F，糖单元=甘露糖。
[12]
中间体Ⅰ的制备方法参照文献[5-6]，中间体Ⅱ
的制备方法参照文献[14]。
以Ⅲa 的合成为例，将 0.820 g（2.0 mmol）溴
代葡萄糖中间体Ⅱ、0.156 g（1.0 mmol）[Bmim]OH
离子液体加入反应瓶中，再加入 0.644 g（2.0 mmol）
四丁基溴化铵（TBAB）、0.556 g（2.0 mmol）中间
体Ⅰ、50 mL 氯仿及 50 mL 纯化水。于微波合成仪
中，设定微波功率 900 W、反应温度 40 ℃，反应
60 min，停止反应，分液漏斗分液，浓缩氯仿，得
粗品，柱层析分离纯化，得目标化合物Ⅲa。再按照
上述方法合成Ⅲb~Ⅲf。
产物 O,O-二乙基-α-(邻-氟苯基)-α-(2,3,4,6-
四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-甲基膦酸酯（Ⅲa）：
1
淡黄色黏稠液体, 产率 84.1%，IR (KBr), v/cm ：
3045, 2963, 2930, 2821, 1751, 1681, 1640, 1533, 1427,
1
1382, 1248, 1226, 1074, 1031. HNMR (400 MHz,
CDCl 3 ), δ: 6.95~7.36 (m, 4H, ArH), 5.52 (d, 1H, J=
10.8 Hz, OCHO), 4.97~5.38 (m, 4H, 4OCH), 4.13~
4.16 (m, 1H, PCH), 4.10~4.12 (m, 6H, 3OCH 2 ), 1.89~
2.08 (m, 12H, 4COCH 3 ), 1.09~1.18 (m, 6H, 2CH 3 );
13 CNMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ: 170.5, 169.9, 169.5,
169.2, 161.9, 136.5, 130.1, 129.9, 119.6, 115.7, 85.8,
73.2, 69.9, 67.8, 63.6, 63.5, 61.5, 20.7, 20.6, 20.5,
20.2, 16.5, 16.4。
产物 O,O-二乙基-α-(对-氟苯基)-α-(2,3,4,6-
四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-甲基膦酸酯（Ⅲb）：
1
淡黄色黏稠液体, 产率 80.3%，IR (KBr), v/cm ：
3038, 2962, 2931, 2823, 1746, 1685, 1651, 1532, 1430,
1
1377, 1246, 1231, 1062, 1022; HNMR (400 MHz,
CDCl 3 ), δ: 6.90~7.26 (m, 4H, ArH), 5.58 (d, 1H, J=
11.2 Hz, OCHO), 4.95~5.40 (m, 4H, 4OCH), 4.12~
4.15 (m, 1H, PCH), 4.09~4.11 (m, 6H, 3OCH 2 ), 1.89~
2.07 (m, 12H, 4COCH 3 ), 1.11~1.17 (m, 6H, 2CH 3 );
13 CNMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ: 170.4, 169.9, 169.7,
169.6, 161.8, 130.1, 129.5, 124.6, 115.7, 115.5, 83.1,
73.3, 70.4, 68.2, 63.7, 63.6, 62.2, 20.9, 20.8, 20.7,
16.6, 16.5。
产物 O,O-二乙基-α-(邻-氟苯基)-α-(2,3,4,6-