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第 3 期                   杨洪亮,等:  吡啶联异噁唑啉类杂环衍生物的合成及生物活性                                    ·489·


            合成 12 个目标化合物。                                      3.62  (m,  4H),  3.57  ~  3.46  (m,  4H),  3.28  ~  3.17  (m,
            1.2.1    化合物Ⅱ~Ⅷ的合成                                 2H), 3.06 ~ 2.98 (m, 2H), 2.80 ~ 2.76 (m, 2H), 2.41 ~
                                                               2.38  (m,  2H);  13 CNMR  (100  MHz,  DMSO-d 6 ),  δ:
                 化合物Ⅱ的合成参照文献[12],中间体Ⅲ~Ⅷ的                       172.4, 159.8, 155.0, 146.9, 141.7, 135.6, 128.7, 125.4,
            合成参照文献[10-11]。                                     115.2,  107.2,  79.3,  66.3,  45.3,  42.3,  37.5,  31.6;IR
            1.2.2    目标化合物Ⅸa~h 的合成                             (KBr),  v/cm :  3313( — NH),  2980( — CH),
                                                                           1
                 合成方法参照文献[13]。分别将化合物Ⅷ  210 mg                  1638(C==O), 1612(C==N), 1500(C==C), 1388(—CH),
            (0.8 mmol),有机酸(乙酸、环己基甲酸、苯丙酸、                       1112(C—O);ES-MS,  m/Z:  实测值(理论值):  395.1
            烟酸、糠酸、对三氟甲基苯甲酸、异戊酸、四氢糠                             (394.2) [M+H ]。
                                                                           +
            酸)1.2  mmol,  4-二甲氨基吡啶(DMAP)50  mg                     N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-4,5-2H-异唑-5-基]
            (0.4 mmol)和 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺                  甲基}烟酰胺(Ⅸd):产率 38.6%,白色固体,m.p.
            盐酸盐(EDCI)230 mg (1.2 mmol)溶于 10 mL DMF             169.7~170.9 ℃; HNMR  (400 MHz,  DMSO-d 6 ),  δ:
                                                                              1
            中,室温搅拌过夜,TLC〔V(DCM)∶V(MeOH)∶                       8.99  (s,  1H),  8.93  (t,  J = 5.6 Hz, 1H), 8.70  (d,  J =
            V(TEA)= 60∶2∶1〕监测反应完全,用乙酸乙酯                        4.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 ~ 8.14 (m,
            (EtOAc)萃取(20  mL × 3),合并有机相,无水                     1H), 7.83 (dd, J = 9.2、2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0,
            Na 2 SO 4 干燥,减压蒸干有机溶剂,重结晶得目标化                      1H),  6.90  (d,  J = 9.2 Hz, 1H), 4.88  ~  4.81  (m,  1H),
                                                               3.73 ~ 3.63 (m, 4H), 3.56 ~ 3.51 (m, 4H), 3.50 ~ 3.40
            合物。                                                (m,  3H),  3.25  ~  3.19  (m,  1H);  CNMR  (100  MHz,
                                                                                           13
                 N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-4,5-2H-异唑-5-基]          DMSO-d 6 ), δ: 165.8, 159.8, 155.0, 152.4, 148.9, 147.0,
            甲基}乙酰胺(Ⅸa):产率 66.4%,白色固体,m.p.                      135.7,  135.5,  130.2,  123.9,  115.2,  107.2,  79.0,  66.3,
                                                                                    1
                            1
            198.0~198.2 ℃; HNMR  (400  MHz,  DMSO-d 6 ),  δ:   45.2, 43.1; IR (KBr), v/cm : 3317(—NH), 2916(—CH),
            8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82   1618(C==O), 1608(C==N), 1507(C==C), 1288 (C—N),
            (dd, J = 9.2、2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H),   1152(C — O);ES-MS,m/Z: 实测值 ( 理论 值 ):  368.3
                                                                           +
            4.90 ~ 4.64 (m, 1H), 3.74 ~ 3.64 (m, 4H), 3.57 ~ 3.49   (367.2) [M+H ]。
            (m,  4H),  3.44  ~  3.29  (m,  1H),  3.25  ~  3.21  (m,  2H),   N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-4,5-2H-异唑-5-基]
                                         13
            3.10 ~ 3.04 (m, 1H), 1.82 (s, 3H); CNMR (100 MHz,   甲基}呋喃-2-甲酰胺(Ⅸe):产率 58.2%,淡黄色固体,
            DMSO-d 6 ), δ: 170.1, 159.8, 155.0, 146.9, 135.6, 115.2,               1
            107.2,  79.3,  66.3,  45.2,  42.3,  37.7,23.0;  IR  (KBr),   m.p. 155.9 ~ 157.2 ℃;HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ),
                1
            v/cm : 3309(—NH), 2905、2858(—CH), 1649(C==O),      δ: 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
                                                               7.83 ~ 7.81 (m, 2H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.90 (d,
            1612(C==N),1548(N—H),1504(C==C),  1381(—CH),       J = 9.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.83 ~ 4.76
            1112(C—O);ES-MS,m/Z:实测值(理论值):  305.2               (m,  1H),  3.73  ~  3.63  (m,  4H),  3.58  ~  3.49  (m,  4H),
                                                                                                     13
                        +
            (304.2)[M+H ]。                                     3.48  ~  3.29  (m,  3H),  3.22  ~  3.16  (m,  1H);  CNMR
                                                               (100 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 159.8, 158.6, 154.9, 147.8,
                 N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-4,5-2H-异唑-5-基]          146.9, 145.6, 135.7, 115.2, 114.1, 112.3, 107.2, 79.0,
            甲基}环己甲酰胺(Ⅸb):产率 47.6%,灰色固体,                        66.3,  45.2,  38.0;  IR  (KBr),  v/cm :  3302( — NH),
                                                                                              1
                                1
            m.p. 144.6~147.3 ℃; HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ),     2922(—CH), 1653(C==O), 1612(C==N), 1507(C==C),
            δ: 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H),   1315(—CH),1112(C—O); ES-MS, m/Z:  实测值(理论
            7.81 (dd, J = 9.2、2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H),   值): 357.1 (356.2) [M+H ]。
                                                                                    +
            4.70 ~ 4.63 (m, 1H), 3.74 ~ 3.61 (m, 4H), 3.57 ~ 3.46   N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-4,5-2H-异唑-5-基]
            (m,  4H),  3.41  ~  3.34  (m,  1H),  3.29  ~  3.26  (m,  2H),
            3.09 ~ 3.03 (m, 1H), 2.14 ~ 2.08 (m, 1H), 1.66 ~ 1.57   甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(Ⅸf):产率 67.2%,白
                                                                                            1
                                         13
            (m,  5H),  1.35  ~  1.20  (m,  5H); CNMR  (100  MHz,   色固体,m.p.  190.9~191.9 ℃; HNMR  (400 MHz,
            DMSO-d 6 ), δ: 176.2, 159.8, 154.9, 146.9, 135.6, 115.3,   DMSO-d 6 ),  δ:  8.97  (t,  J = 5.6 Hz, 1H),  8.33  (d,  J =
            107.2, 79.4, 66.3, 45.3, 44.3, 37.6, 29.5, 25.7, 14.6;IR   2.0 Hz,  1H),  8.04  (d,  J  = 8.0  Hz, 2H), 7.85  (d,  J =
                      1
            (KBr),  v/cm :  3308(—NH),  2927(—CH),  1638(C==O),   8.0 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 9.2、2.0 Hz, 1H), 6.90 (d,
                                                               J = 9.2 Hz, 1H), 4.89 ~ 4.82 (m, 1H), 3.72 ~ 3.65 (m,
            1610(C==N), 1507(C==C), 1258(C—N), 1118(C—O);      4H), 3.56 ~ 3.51 (m, 4H), 3.51 ~ 3.39 (m, 3H), 3.25 ~
                                                       +
            ES-MS,m/Z:实测值(理论值): 373.3 (372.2) [M+H ]。          3.19  (m,  1H);   13 CNMR  (100 MHz,  DMSO-d 6 ),  δ:
                 N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-4,5-2H-异唑-5-基]          166.0, 159.8, 155.0, 147.0, 138.4, 135.7, 128.6 (q, J C-F
            甲基}-3-苯丙酰胺(Ⅸc):产率 68.4%,白色固体,                      =  255.2  Hz),  125.8,  115.2,  107.2,  78.9,  66.3,  45.2,
                                                                                       1
                                1
            m.p. 178.3~181.4 ℃; HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ),     43.2,  38.0;  IR  (KBr),  v/cm :  3298(—NH),  2903(—
            δ: 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H),   CH),  1638(C==O),  1612(C==N),  1505(C==C),  1336
            7.80 (dd, J = 9.2、2.0 Hz, 1H), 7.26 ~ 7.14 (m, 5H),   (—CH),  1246(C—F),  1112(C—O);  ES-MS,  m/Z:  实
                                                                                             +
            6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.69 ~ 4.61 (m, 1H), 3.74 ~   测值(理论值): 435.2 (434.2) [M+H ]。
   138   139   140   141   142   143   144   145   146   147   148