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·492· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 36 卷

看出，在氨基侧链上无论引入脂肪基团（Ⅸa~b、Ⅸ 从表 2 中可以看出，所有化合物对蚯蚓的存活
g~i 和Ⅸk）还是芳香基团（Ⅸc~e 和Ⅸj），效果都没 都有抑制作用。其中，化合物Ⅸa〔麻痹时间(4.6±
有明显改善，只有引入芳香环，并在芳香环对位有 0.8) min，死亡时间(15.3±2.2) min〕、Ⅸb〔麻痹时间
卤素取代基团时，活性才有所提高。这可能与药物 (5.3±1.6) min，死亡时间(16.5±1.5) min〕、Ⅸg〔麻痹
与靶点作用时形成氢键的能力有关。目标化合物的 时间(7.6±2.3) min，死亡时间(17.5±1.5) min〕和Ⅸh
抗菌效果均弱于阳性对照药。一方面由于所得化合 〔麻痹时间(3.8±0.4) min，死亡时间(15.9±3.3) min〕
物均为消旋体，并没有对异唑啉上的手性碳原子 的驱虫效果明显好于阳性对照药阿苯达唑〔麻痹时
进行拆分，影响了化合物的抗菌效力；另一方面， 间(8.1±1.7) min，死亡时间(30.5±1.5) min〕，4 个化
本文将利奈唑胺中的唑烷酮结构替换为异唑 合物对蚯蚓的平均麻痹时间均在 8 min 以内，死亡
啉，尽管都是五元杂环，但在分子柔韧度和氢键形 时间均在 20 min 以内，化合物Ⅸd 和Ⅸf 的驱虫效
成能力上还是存在差别，同样可能对抗菌效果造成 果较差，平均麻痹时间均在 10 min 以上，平均死亡
影响。 时间均在 40 min 以上。阳性药阿苯达唑在其氨基侧
链处连有空间位阻小的甲酸甲酯侧链，从构效关系
表 1 目标化合物 MIC 测试(mg/L) 可以看出，在酰胺氨基侧链处引入空间位阻小的、
Table 1 MIC of target compounds(mg/L) 具有柔性的脂肪侧链，如甲基（Ⅸa）、环己基（Ⅸb）、
金黄色葡萄球菌 肺炎链球菌 粪肠球菌 异丁基（Ⅸg）及四氢呋喃-2-基（Ⅸh）时，驱虫效

ATCC25923 ATCC49619 ATCC29212
果较好；引入空间位阻大的芳香取代基如吡啶-3-基
Ⅸa 32 64 64
Ⅸb 64 64 128 （Ⅸd）和 4-三氟甲基苯基（Ⅸf）时，驱虫效果较
Ⅸc 32 128 64 差，表明该类化合物的作用方式可能与阿苯达唑类
Ⅸd 32 128 64 似，有开发成新型驱虫药物的潜力。
Ⅸe 64 256 128
Ⅸf 16 32 32 3 结论
Ⅸg 32 128 64
Ⅸh 64 128 128
Ⅸi 64 128 64 本文设计并合成了 12 个结构新颖的吡啶联异
Ⅸj 64 64 64  唑啉类杂环衍生物，其结构均经 1 HNMR 、
Ⅸk 64 64 64 13 CNMR、IR 和 MS 鉴定。所合成的化合物分别在
Ⅸl 16 32 32
linezolid 2 4 4 金黄色葡萄球菌 ATCC25923、肺炎链球菌 ATCC49619
和粪肠球菌 ATCC29212 上进行体外抗菌活性测试。
2.3 目标化合物的驱虫活性 结果表明，所有化合物均有抑菌作用，其中侧链引
将所合成的 12 个目标化合物在成年印度蚯蚓 入卤代芳环所得化合物Ⅸf 和Ⅸl 抗菌活性最佳（对
上进行体外驱虫活性测试，结果见表 2。 金黄色葡萄球菌 MIC 均为 16 mg/L，对肺炎链球菌
和粪肠球菌的 MIC 均为 32 mg/L）。对目标化合物进
表 2 目标化合物驱虫活性 行了体外驱虫活性测试，结果显示，所有化合物均
Table 2 Anthelmintic activities of target compounds 有驱虫效果，其中侧链引入空间位阻小的、具有一
编号 平均麻痹时间/min 平均死亡时间/min 定柔性的脂肪基团化合物Ⅸa~b、Ⅸg~h 活性最佳
Ⅸa 4.6 ± 0.8 15.3 ± 2.2
〔Ⅸa 麻痹时间(4.6±0.8) min，死亡时间(15.3±2.2) min；
Ⅸb 5.3 ± 1.6 16.5 ± 1.5
Ⅸb 麻痹时间(5.3±1.6) min，死亡时间(16.5±1.5) min；
Ⅸc 8.2 ± 2.3 27.1 ± 4.2
Ⅸg 麻痹时间(7.6±2.3) min，死亡时间(17.5±1.5) min；
Ⅸd 11.3 ± 3.6 43.3 ± 3.8
Ⅸh 麻痹时间(3.8±0.4) min，死亡时间(15.9±3.3) min〕，
Ⅸe 14.6 ± 3.0 36.0 ± 3.8
明显好于阳性对照药。上述结果为开发具有更高抗菌
Ⅸf 13.5 ± 2.6 47.6 ± 5.8
及驱虫活性的吡啶联异唑啉类化合物提供了初步
Ⅸg 7.6 ± 2.3 17.5 ± 1.5
依据，化合物活性的进一步优化及作用方式的确认等
Ⅸh 3.8 ± 0.4 15.9 ± 3.3
Ⅸi 10.2 ± 2.1 33.0 ± 2.8 工作正在进行。该文为后续开发以吡啶联异唑啉
Ⅸj 8.7 ± 1.9 36.3 ± 3.6 为中心结构的抗菌及驱虫药物提供了实验依据。
Ⅸk 9.6 ± 2.0 21.6 ± 3.2
参考文献：
Ⅸl 9.9 ± 2.9 33.7 ± 3.6
[1] Gilbert D N, Guidos R J, Boucher H W, et al. The 10ב20 initiative:
albendazole 8.1± 1.7 30.5 ± 1.5
pursuing a global commitment to develop 10 new antibacterial drugs