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·948· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 36 卷

率达到最大，为 82.0%，继续增加 TsOH 用量，Ⅲ 的产率提升较小；当 n(Ⅲ)∶n(DIPEA)=1.0∶3.0 时，
产率不再增加，且副产物会相应增加。因此，n(Ⅰ)∶ Ⅴ产率达到最大，继续增加 DIPEA 的投料量，Ⅴ产
n(TsOH)=1.0∶1.5 为最佳反应条件。 率不再变化。故 n(Ⅲ)∶n(DIPEA)=1.0∶(2.5~3.0)为
2.2 化合物Ⅴ的合成 合理投料比。
化合物Ⅲ生成化合物Ⅴ的反应同属于苯基型卤 2.3 Osimertinib 的合成
代烃的亲核取代反应，机理同为加成-消除机理。但 由化合物Ⅴ合成 Osimertinb 的过程中存在着中
化合物Ⅲ的离去基团为 F 原子，在苯基卤代烃中其 间产物Ⅴ（反应过程如下所示）：化合物Ⅴ通过硝
活性比 Cl 原子要强，化合物Ⅲ中在 F 原子的邻位连 基的还原，生成中间产物Ⅴ。然后，在中间产物Ⅴ
有强吸电基团—NO 2 ，而—NO 2 的共轭效应和诱导 的氨基位置发生酰胺化，生成 Osimertinib。
效应也使得化合物Ⅲ的活性增强，故该反应可顺利
进行。考察了化合物Ⅲ和Ⅳ不同投料比和催化剂用
量对产率的影响，结果如表 3 和表 4 所示。

表 3 化合物Ⅲ和Ⅳ投料量对Ⅴ产率的影响
Table 3 Yields of compound Ⅴ in different dosage of
compounds Ⅲ and Ⅳ
n(Ⅲ)∶n(Ⅳ) Ⅴ yield/%
1.00∶1.00 71.3
1.00∶1.05 87.5

1.00∶1.10 86.1
1.00∶1.15 88.6
由化合物Ⅴ合成中间产物Ⅴ的过程属于芳烃
注：化合物Ⅲ用量为 1.96 g（5 mmol），DIPEA 用量为 1.612 硝基还原为芳胺的反应，为有机化学中的经典反应，
g（12.5 mmol），反应时间为 10 h。
前人对该反应已进行了充分研究。关于硝基还原的
表 4 DIPEA 用量对Ⅴ产率的影响 方法可以分为两类：一是活泼金属还原，比如铁、
Table 4 Yields of Ⅴ in different DIPEA dosage 锌等与酸性溶液组成的体系；二是氢气与金属催化
n(Ⅲ)∶n(DIPEA) Ⅴ yield/% 剂组成的体系 [10] 。最常用的还原体系主要有 NH 4 Cl/
1.0∶1.0 43.3 Fe 体系和 H 2 /Pd-C 体系。在由化合物Ⅴ还原得到中
1.0∶1.5 64.5 间产物Ⅴ过程中，有文献使用 NH 4 Cl/Fe 体系，但
1.0∶2.0 76.2 该体系需要在 80~100 ℃才可反应，高温不仅易产生
[7]
1.0∶2.5 80.4 副产物，并且还原后的铁泥也较难处理 。H 2 /Pd- C
1.0∶3.0 81.8 体系在室温下就可反应，且产物纯净，后处理简单，
1.0∶3.5 81.6
故本实验选用 H 2 /Pd-C 体系进行硝基的还原。经探
注：化合物Ⅲ用量为 1.96 g（5 mmol），化合物Ⅳ用量为 索，当催化剂 Pd-C 与底物的物质的量比为 0.2 时，
0.546 g（5.25 mmol），反应时间为 10 h。
TLC 监测显示，在 20~25 ℃下 2 h 就可反应完全。
由表 3 可以看出，当 n(Ⅲ)∶n(Ⅳ)=1.00∶1.00 在由中间产物Ⅴ生成 Osimertinib 的过程中，有
[4]
时，Ⅴ产率为 71.3%，而当 n(Ⅲ)∶n(Ⅳ)=1.00∶1.05 文献选用丙烯酰氯与中间产物Ⅴ进行反应 。丙烯
时，产率达到 87.5%，相比 n(Ⅲ)∶n(Ⅳ)=1.00∶1.00， 酰氯相对丙烯酸来说价格较高，并且反应过程需要
Ⅴ产率有较大提升。继续增加化合物Ⅳ投料量，Ⅴ 低温控制。本文选用丙烯酸直接和中间产物Ⅴ进行
产率几乎不再改变。由此可知，化合物Ⅳ作为反应 酰胺化生成 Osimertinib，不仅原料更为便宜，并且
原料的一种，其对反应的影响并不是太大，主要作 在 EDC·HCl 和 DIPEA 存在的条件下，20~25 ℃就
用是参与反应。最佳反应条件应使化合物Ⅳ略多， 可以反应，操作也更为简便。
故最佳投料比为 n(Ⅲ)∶n(Ⅳ)=1.00∶1.05。 由于在中间产物Ⅴ酰胺化过程中，需要用到羧
由表 4 可以看出，DIPEA 的用量对化合物Ⅴ的 基活化剂 EDC·HCl 和催化剂 DIPEA，为了达到更
产率有较大影响，当 n(Ⅲ)∶n(DIPEA)=1.0∶1.0 时， 好的经济效益，本文制得中间产物Ⅴ并在无氧环境
Ⅴ产率仅为 43.3%。逐渐增加 DIPEA 的投料量，化 下 保存，然后 以Ⅴ  为原 料对该过程 所需最 佳
合物Ⅴ的产率有较大提升，当 n(Ⅲ)∶n(DIPEA)< EDC·HCl 和 DIPEA 的量进行优化，结果如表 5 和
1.0∶2.5 时，继续增加 DIPEA 的投料量，化合物Ⅴ 表 6 所示。