Page 179 - 201905

第 5 期 赵志昌，等: 奥斯替尼甲磺酸盐合成工艺改进 ·947·

（60 mL）作溶剂，置换气体 3 次，使反应液处于氢 代、缩合、还原和酰胺化以及成盐 4 步反应得到奥
气氛围下（确保氢气足量），室温搅拌 2 h，TLC 斯替尼甲磺酸盐。通过探索反应过程中所涉及的反
〔V(CHCl 3 )∶V(MeOH)=8∶1，比移值(R f )=0.2〕监 应溶剂种类、反应温度以及后处理等方面，对每步
测化合物Ⅴ全部转化为中间产物后，快速过滤掉固 反应关键参数进行了优化。
体钯-碳，并向滤液中加入丙烯酸（0.72 g，10 mmol）、 2.1 化合物Ⅲ的合成
EDCHCl（2.865 g，15 mmol）和 DIPEA（2.580 g， 由化合物Ⅰ生成化合物Ⅲ的过程属于苯基型卤
20 mmol），并用氮气进行保护，室温搅拌 4 h，TLC 代烃的亲核取代反应，其机理为加成-消除机理，也
〔V(CHCl 3 )∶V(MeOH)=8∶1，比移值(R f )=0.8〕监 称 S N Ar2 机理，故该步反应速率及Ⅲ产率与化合物
测反应完毕后，减压浓缩，加氯仿和水萃取 3 次， Ⅰ和化合物Ⅱ的浓度均有关系。此外，由于苯基型
取有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得 卤代烃分子中存在着 p-π 共轭效应，使得该类型的
微黄色固体 Osimertinib 1.521 g，收率 61%。熔点： 卤原子活性相对卤代烷而言较低，故催化剂用量也
1
68~69 ℃；HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ: 2.27〔s, 6H, 会对反应速率和Ⅲ产率产生影响。考察了化合物Ⅰ
N-(CH 3 ) 2 〕, 2.29 (d, 2H, J=6.0 Hz, —CH 2 ), 2.72 (s, 3H, 和Ⅱ不同投料比以及催化剂用量对产率的影响，结
—CH 3 ), 2.90 (t, 2H, J=5.6 Hz, —CH 2 ), 3.90 (s, 3H, 果见表 1 和表 2。
—CH 3 ), 4.01 (s, 3H, —CH 3 ), 5.72 (q, 1H, J=7.6 Hz,
C=C—H), 6.38~6.51 (m, 2H, 2 C=C—H), 6.82 (s, 1H, 表 1 化合物Ⅰ和Ⅱ的投料量对Ⅲ产率的影响
Ar—H), 7.22~7.42 (m, 4H, Ar—H), 7.75 (s, 1H, Table 1 Yields of compound Ⅲ in different dosage of
Ar—H), 8.09 (q, 1H, J=3.2 Hz, Ar—H), 8.41 (d, 1H,
J=5.2 Hz, Ar—H), 9.13 (s, 1H, Ar—H), 9.88 (s, 1H, compoundsⅠandⅡ
13
—NH—), 10.20 (s, 1H, —NH—)； CNMR (100 MHz, n(Ⅰ)∶n(Ⅱ) Ⅲ yield/%
CDCl 3 ), δ: 33.0, 43.8, 45.4, 56.1, 56.5, 57.4, 104.7, 1.0∶1.1 58.7
107.9, 109.9, 110.0, 113.7, 120.2, 120.9, 121.7, 125.3, 1.0∶1.2 73.5
126.0, 127.7, 129.7, 132.9, 134.6, 135.2, 138.3, 144.3, 1.0∶1.3 81.2
157.9, 159.6, 162.1, 162.8; ESI-HRMS，m/Z: 实测值
1.0∶1.4 82.3
+
(理论值): 500.2766(500.2768) [M+H] 。
注：化合物Ⅰ用量为 2.43 g（10 mmol），TsOH 用量为 2.850
1.2.4 奥斯替尼甲磺酸盐的合成 g（15 mmol），反应时间为 2.5 h。
向 100 mL 单口瓶中加入 Osimertinib（250 mg，
0.5 mmol），并加入丙酮（12 mL）和水(1.5 mL)作溶 表 2 催化剂 TsOH 用量对Ⅲ产率的影响
剂，开动搅拌，缓慢加入溶有甲磺酸（48 mg， Table 2 Effect of TsOH dosage on the yield of compound Ⅲ
0.5 mmol）的丙酮（3 mL）溶液，57 ℃回流 1.5 h， n(Ⅰ)∶n(TsOH) Ⅲ yield/%
有浅黄色固体析出，关闭加热，降至室温，冰浴 0.5 h， 1.0∶0 0
抽滤，干燥得浅黄色固体奥斯替尼甲磺酸盐 279 mg， 1.0∶1.2 64.6
1
收率 94%。熔点 248~249 ℃; HNMR (400 MHz, 1.0∶1.3 69.3
DMSO-d 6 ), δ: 2.37 (s, 3H, —CH 3 ), 2.62 (s, 3H, 1.0∶1.4 73.1
—CH 3 ), 2.82 〔s, 6H, N—(CH 3 ) 2 〕,3.28 (d, 4H, J=4.0 1.0∶1.5 82.0
Hz, 2—CH 2 —),3.90 (d, 6H, J=4.4 Hz, 2N—CH 3 ), 1.0∶1.6 80.6
5.81 (d, 1H, J=10.4 Hz,C=C—H), 6.33 (d, 1H, J=10.4 注：化合物Ⅰ用量为 2.43 g（10 mmol），化合物Ⅱ用量为
Hz, C=C—H), 6.70 (q, 1H, J=6.8 Hz, Ar—H), 7.01 (s, 2.418 g（13 mmol），反应时间为 2.5 h。
1H, C=C—H),7.1~7.26 (m, 3H, Ar—H), 7.52 (d, 1H,
J=8.4 Hz, Ar—H), 7.97 (s, 1H, Ar—H), 8.32 (t, 2H, 由表 1 可以看出，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺
J=4.8 Hz, Ar—H), 8.52 (s, 1H, Ar—H), 8.78 (s, 1H, （Ⅱ）的用量对化合物Ⅲ的产率有较大影响。当
—S—OH), 9.25 (s, 1H, —NH—), 9.55 (s, 1H,
13
—NH—); CNMR (100 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 33.5, n(Ⅰ)∶n(Ⅱ)≥1.0∶1.3 时，随着化合物Ⅱ用量的增
40.1, 42.9, 43.8, 49.4, 54.3, 56.6, 105.1, 107.8, 110.1, 加，化合物Ⅲ的产率明显提升；当 n(Ⅰ)∶n(Ⅱ)<1.0∶
112.9, 116.8, 121.4, 122.0, 122.6, 125.7, 125.8, 125.9, 1.3 时，继续增加化合物Ⅱ用量，化合物Ⅲ的产率几
127.4, 132.4, 134.0, 138.2, 139.0, 147.5, 157.8, 160.2, 乎不再变化，产率稳定在 82%左右。故化合物Ⅰ与
162.4, 164.2; ESI-HRMS ， m/Z: 实测 值 ( 理论值 ): 化合物Ⅱ的最佳投料物质的量比为 1.0∶1.3。
+
596.2648(596.2653)[M+H] 。
由表 2 可以看出，催化剂 TsOH 的存在对反应
2 结果与讨论 能否顺利进行至关重要。当反应中不加 TsOH 时，
化合物Ⅲ的产率为零。随着 TsOH 用量增加，Ⅲ产
以 3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚为原料，经取 率也逐渐增加，当 n(Ⅰ)∶n(TsOH)=1.0∶1.5 时，产