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·946· 精细化工 FINE CHEMICALS
目前，关于奥斯替尼甲磺酸盐的报道主要来源
于原研专利以及一些仿制药物申请的专利。国际专
利 WO:2013014448A1 以 1-甲基吲哚为初始原料，
经与二氯嘧啶的偶联、与苯胺衍生物的取代、氟化
物母环与取代二乙胺的缩合、硝基的还原、胺基的
酰胺化、还原脱氢以及成盐 7 步反应制得奥斯替尼
[7]
甲磺酸盐，总收率仅 8.1% ；刘海东
4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺为原料，经胺基的 Boc 保
护、氟化物母环与取代二乙胺的缩合、硝基的还原、
胺基的酰胺化、与氯嘧啶的取代以及成盐等 8 步反应
制得奥斯替尼甲磺酸盐的过程，反应步骤较多，成本
较高。
本文以 3-（2-氯嘧啶-4-基）-1-甲基吲哚为起始
原料，经取代、缩合、还原和酰胺化以及成盐 4 步
反应即可制得奥斯替尼甲磺酸盐，合成路线如下所示。
在化合物Ⅴ合成 Osimertinib 的过程中，采用一
锅法不仅简化了操作步骤，同时解决了中间产物不稳
定的问题，有效控制了副产物的产生。通过单因素实
验对每步反应的关键参数进行了优化，得到一条快
速、高效的合成路线。此外，在化合物 Ⅴ 合成
Osimertinib 的过程中，以廉价的丙烯酸代替丙烯酰
氯直接参与反应，不仅降低了原料成本，而且反应
条件更加温和，常温下即可快速反应完全。
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚、4-氟-2-甲氧基-
5-硝基苯胺、N,N,N-三甲基乙二胺，质量分数均为
99%，济南轩德化工有限公司；2-戊醇、仲丁醇、
乙醇、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮，均为 AR，
第 36 卷
北京化工厂；无水硫酸钠、丙烯酸、1-乙基-(3-二甲
基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCHCl）、N,N-
二异丙基乙胺（DIPEA）、5%钯-碳（钯的质量分数
为 5%），均为 AR，萨恩化学技术(上海)有限公司；
一水合对甲苯磺酸、甲磺酸，均为 CP，北京偶合科
技有限公司。
[8-9] 等报道了以 GF254 型硅胶板，青岛海洋化工厂；X5 精密显
微熔点测定仪，北京福凯仪器有限公司；ARX400 核
磁共振波谱仪，德国 Bruker 公司；ZF-7A 手提紫外
检测灯，上海宝山顾村电光仪器厂。
1.2 步骤
1.2.1 3-{2-[(4-氟-2-甲氧基-5-硝基)苯胺基]嘧啶-4-
基}-1-甲基吲哚（Ⅲ）的合成
向 250 mL 三口瓶中加入 3-（2-氯嘧啶-4-基）-1-
甲基吲哚（2.430 g，10 mmol），4-氟-2-甲氧基-5-硝
基苯胺（2.418 g，13 mmol）和一水合对甲苯磺酸
（2.850 g，15 mmol），并加入 80 mL 2-戊醇，119 ℃
回流 2.5 h，TLC〔V(CHCl 3 )∶V(MeOH)=8∶1，比
移值(R f )=0.5〕监测反应完毕后，关闭加热，从三口
瓶的一个瓶口用针管通过胶塞分次并缓慢打入适量
乙醇，随着温度降低，析出黄色固体，冰浴继续析
出固体，抽滤，乙醇洗涤，干燥得黄色固体Ⅲ 3.419
1
g，收率 87%。熔点：251~253 ℃; HNMR (400 MHz,
DMSO-d 6 ),δ:3.89(s,3H, — CH 3 ),4.03(s,3H, — CH 3 ),
7.16〔t,1H,J=7.2 Hz,—CH 3 —N(C)—CH〕, 7.26~7.55
(m, 4H, Ar-H), 8.30~ 8.41 (m, 4H, Ar-H), 9.12 (d, 1H,
J=8.4 Hz, —NH—; ESI-HRMS，m/Z：实测值(理论
+
值): 394.1317 (394.1310) [M+H] 。
1.2.2 3-(2-{[4-(N,N,N-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基
-5-硝基]苯胺基}嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(Ⅴ)
的合成
向 250 mL 单口瓶中加入化合物Ⅲ（1.965 g，
5 mmol），N,N,N-三甲基乙二胺（0.546 g，5.25 mmol）
和 DIPEA（1.612 g，12.5 mmol），并加入适量仲丁
醇作溶剂， 氮气保护， 99 ℃回流 10 h ， TLC
〔V(CHCl 3 )∶V(MeOH)=8∶1，比移值(R f )=0.7〕监
测反应完毕后，关闭加热，随着温度降低，析出红
色固体，冰浴继续析出固体，抽滤，干燥得红色固
1
体Ⅴ1.995 g，收率 84%。熔点：135~136 ℃; HNMR
(400 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 2.70 (s, 6H, —CH 3 ), 2.85 (s,
3H, —CH 3 ), 3.20 (t, 2H, —CH 2 ), 3.55 (t, 2H, J=6.8
Hz, —CH 2 ), 3.88 (s, 3H, —CH 3 ), 4.03 (s, 3H,—O
—CH 3 ), 6.99~7.54 (m, 5H, Ar—H), 8.14~8.40 (m, 4H,
Ar—H), 8.80 (s, 1H, —NH—); ESI-HRMS，m/Z: 实
+
测值(理论值): 476.2409(476.2405) [M+H] 。
1.2.3 Osimertinib 的合成
向 250 mL 单口瓶中加入化合物Ⅴ（2.375 g，
5 mmol）和 5%钯-碳（106 mg，1 mmol），以 THF