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第 36 卷第 5 期 精 细 化 工 Vol.36, No.5
201 9 年 5 月 FINE CHEMICALS May 2019

医药与日化原料
奥斯替尼甲磺酸盐合成工艺改进

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赵志昌，王世杰，闫 红
（北京工业大学 生命科学与生物工程学院，环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室，北京 100124）

摘要：以 3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚为原料，经取代、缩合、还原和酰胺化以及成盐 4 步反应，得到目标化
合物奥斯替尼甲磺酸盐，总收率为 41.9%。通过单因素实验对每步反应的关键参数进行了优化，得到一条快速、
高效的合成路线。在还原和酰胺化反应过程中采用一锅法不仅简化了操作步骤,同时解决了中间产物不稳定难于
分离纯化的问题，3-(2-{[4-(N,N,N-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基]苯胺基}嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(Ⅴ)合成
Osimertinib 的收率也由文献的 33%提升到 61%。此外，在该过程中以廉价的丙烯酸代替丙烯酰氯，不仅降低了
成本，并且反应条件更加温和、易于操作。
关键词：奥斯替尼甲磺酸盐；EGFR 抑制剂；工艺改进；一锅法；医药与日化原料
中图分类号：O625 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2019) 05-0945-06

Process Improvement for Synthesis of Osimertinib Mesylate

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ZHAO Zhi-chang, WANG Shi-jie, YAN Hong
（Beijing Key Laboratory of Environmental and Viral Oncology, College of Life Science and Bio-engineering, Beijing
University of Technology, Beijing 100124, China）

Abstract: Osimertinib mesylate in a total yield of 41.9% was obtained via four steps of substitution,
condensation, reduction and amidation, and salt formation with 3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-methylindole
as raw material. The key parameters of each step were optimized by single factor experiment and a fast
and efficient synthetic route was obtained. The “one-pot method” used in the process of reduction and
amidation not only simplifies the operation steps, but also solves the problem that the intermediate
product is unstable and difficult to separate and purify. And the yield of osimertinib from 3-(2-{[4-(N,N,N-
trimethylethylenediamineyl)-2-methoxy-5-nitro]phenylamino}pyrimidin-4-yl)-1-methylindole(Ⅴ) reached
61%, higher than that reported in the literature (33%). Besides, in this process, acryloyl chloride was
replaced by cheap acrylic acid, which not only reduced costs, but also made the reaction conditions milder
and easier to operate.
Key words: osimertinib mesylate; epidermal growth fractor receptor inhibitor; process improvement;
one-pot method; drug and cosmetic materials
Foundation item: Beijing Municipal Natural Science Foundation (KZ201510005004)

奥斯替尼甲磺酸盐（Osimertinib Mesylate）是 生长因子受体(EGFR)抑制剂，能够同时靶向 EGFR
由阿斯利康公司（Astra Zeneca）开发，于 2015 年 突变和 T790M 突变，用于治疗 EGFR T790M 突变
11 月 13 日经 FDA 加速批准通道在美国获准上市的 或对其他 EGFR 抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌，
抗肿瘤新药，商品名为 Tagrisso，化学名为：N-(2- 不仅克服了第 1 代 EGFR 抑制剂耐药及第 2 代 EGFR
{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4- 抑制剂选择性差和耐药性的问题，同时兼具高生物
(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基}苯基)-2-丙烯 利用度和低心血管风险的优势，表现出巨大的市场
酰胺甲磺酸盐 [1-2] 。该药作为首个上市的第 3 代表皮 价值 [3-6] 。

收稿日期：2018-08-16; 定用日期：2019-01-14; DOI: 10.13550/j.jxhg.20180605
基金项目：北京市自然科学基金（KZ201510005004）
作者简介： 赵志昌（1989—），男，博士生，E-mail：421122675@qq.com。联系人：闫 红（1962—），女，教授，E-mail：hongyan@bjut.edu.cn。