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第 5 期 赵志昌，等: 奥斯替尼甲磺酸盐合成工艺改进 ·949·

表 5 EDCHCl 投料量对 Osimertinib 产率的影响 外，在该过程中以丙烯酸代替丙烯酰氯直接与中间
Table 5 Yields of osimertinib in different EDC·HCl dosage 产物Ⅴ进行反应，不仅原料更为廉价，降低了成本，
n(Ⅴ)∶n(EDC·HCl) Osimertinib yield/% 并且常温下即可快速反应完全，使得反应更加简单、
1.0∶2.0 53.6 容易操作。与专利相比，化合物Ⅴ合成 Osimertinib
1.0∶2.5 66.2
的产率也由文献[7]的 33%提升到了 61%。这样的反
1.0∶3.0 73.1
应过程无论是在经济效益上还是环境友好上都较为
1.0∶3.5 78.5
有利。
1.0∶4.0 75.8
2.4 奥斯替尼甲磺酸盐的合成
注：化合物Ⅴ用量为 0.445 g（1 mmol），DIPEA 用量为 奥斯替尼甲磺酸盐的合成为简单的酸碱中和成
0.646 g（5 mmol），丙烯酸用量为 144 mg（2 mmol），反应时间
为 4 h，反应温度为室温。 盐反应。将 Osimertinib 与甲磺酸在溶剂中反应生成
奥斯替尼甲磺酸盐，药物成盐与游离的形式相比，
表 6 DIPEA 投料量对 Osimertinib 产率的影响 适宜的药物盐型不仅可以提高药物的溶解度，还可
Table 6 Yields of osimertinib in different DIPEA dosage
改善药物的熔点、吸湿性、结晶类型等物理性质，
n(Ⅴ)∶n(DIPEA) Osimertinib yield/%
对进一步开发药物剂型具有重要作用。在药物成盐
1∶2 60.4
过程中，由于不同溶剂的极性以及对药物盐溶解度
1∶3 58.9
的不同，会对产率产生一定影响，故考察了不同溶
1∶4 78.2
剂（乙腈、丙酮和水、甲醇和 EtOAc）对产率的影
1∶5 80.6
响，结果如表 7 所示。此外，由于 Osimertinib 含有
1∶6 80.1
较多的碱性官能团，会导致其可能结合不同个数的
注：化合物Ⅴ用量为 0.445 g（1 mmol），EDC·HCl 用量为
0.575 g（3 mmol），丙烯酸用量为 144 mg（2 mmol），反应时间 甲磺酸而生成单甲磺酸盐、双甲磺酸盐以及多甲磺
为 4 h，反应温度为室温。 酸盐，故考察了不同甲磺酸的用量对产物的影响，
如表 8 所示。
由表 5 可以看出，当固定 DIPEA 用量为 5 倍Ⅴ
的用量时，改变 EDC·HCl 用量，Osimertinib 产率会 表 7 溶剂种类对奥斯替尼甲磺酸盐产率的影响
产生较大变化。EDC·HCl 在反应中作用为羧基活化 Table 7 Yields of osimertinib mesylate in different solvents
剂，增加其比例，有利于反应的进行。当 EDC·HCl Solvent Osimertinib Mesylate yield/%
的物质的量 增加到 3 倍中间产物 Ⅴ  用量时， 乙腈 70.2
Osimertinib 产率达到 73.1%，继续增加 EDC·HCl 用 V(丙酮)∶V(水)=10∶1 96.4
量，Osimertinib 产率变化较小，故可以确定 EDC·HCl V(甲醇)∶V(乙酸乙酯)=3∶2 57.6
的物质的量为Ⅴ的 3.0~3.5 倍为最佳用量。 注：Osimertinib 和甲磺酸的物质的量比为 1∶1；Osimertinib
用量为 250 mg（0.5 mmol）。
由表 6 可以 看出 ， DIPEA 作为 缚酸 剂对

Osimertinib 的产率有较大影响。DIPEA 用量太少， 表 8 甲磺酸用量对奥斯替尼甲磺酸盐性状的影响
会导致反应不够完全，从而导致产率较低；而 DIPEA Table 8 Type of osimertinib mesylate in different
用量太多，其对反应所起的催化作用并无明显提升， methanesulfonic acid dosage
且导致原料 的浪费，增 加成本。 故 n( Ⅴ ) ∶ n(Osimertinib)∶n(甲磺酸) 外观 m.p./℃
n(DIPEA)=1∶(4~5)为较合理投料量。 1.0∶1.0 浅黄色固体 247~250
1.0∶1.5 黄色固体 249~264
在由化合物Ⅴ合成 Osimertinib 的过程中，中间
1.0∶2.0 亮黄色固体 263~265
产物Ⅴ为不稳定体系，苯环上的氨基容易被氧化，
1.0∶2.5 亮黄色固体 263~265
不仅使 Osimertinib 的产率降低，还会使副产物增多。
注：Osimertinib 用量为 250 mg（0.5 mmol），溶剂为 V(丙
为避免中间产物Ⅴ被氧化，引入一锅法。首先，以
酮)∶V(水)=10∶1。
H 2 /Pd-C 作为还原体系对化合物Ⅴ的硝基进行还原，
待反应完全后再选用丙烯酸直接和中间产物Ⅴ进 由表 7 可以看出，不同溶剂对奥斯替尼甲磺酸
行酰胺化生成 Osimertinib，不做精细分离，一锅法 盐的产率有较大影响，当溶剂体系为丙酮和水时,
合成 Osimertinib。 Osimertinib Mesylate 产率最大，为 96.4%。主要原
通过一锅法，不仅很好地解决了中间产物Ⅴ不稳 因有两点：（1）不同溶剂对产物的溶解能力不同；
定的问题，有效控制了副产物的产生，并且减少了 （2）当溶剂体系为丙酮和水时，体积分数 9%~10%
中间体的分离、纯化等步骤，简化了操作步骤；此 的水会使反应平衡右移，有利于反应的进行。