Page 166 - 精细化工2019年第9期

·1894· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 36 卷

图 1 DNC 和副产物的生成机理
Fig. 1 Formation mechanism of DNC and by-product

2.2 HDP 的合成 药质量标准》 [20] ，规定尼卡巴嗪原料药中 DNC 质
专利 [18] 报道，以无水氯化氢的醇溶液制备 HDP 量分数为 67.4%~73.0%，HDP 为 27.7%~30.0%，两
比用盐酸催化 [16-17] 能够获得更高的收率。虽然市售 者的物质的量比为 0.92~1.08。由于 DNC 和尼卡巴
无水氯化氢的醇溶液价格昂贵，但如前所述，在制 嗪都不溶于甲醇，通过对反应液取样、过滤、洗涤、
备 DNC 的过程中已经获得了无水氯化氢的甲醇溶 烘干后，按《兽药质量标准》方法分析 DNC 和 HDP
液。以甲醇为吸收剂是考虑尼卡巴嗪的合成中也使 的含量。尼卡巴嗪的合成条件优化结果见表 3。
用甲醇溶剂，制备的 HDP 可无需分离，直接用于下
一步反应。与专利 [18] 中物料配比不同的是，实际生 表 3 尼卡巴嗪合成条件优化
Table 3 Optimization of reaction conditions for the synthesis
产考虑到尿素的价格远低于乙酰丙酮，所以通过增 of nicarbazin
加尿素的用量来提高乙酰丙酮的转化率。通过 TLC 实验 反应 n(DNC)∶ DNC 质量 HDP 质量
〔V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1〕监控体系中乙酰 编号 时间/h n(HDP) 分数/% 分数/%
丙酮（R f =0.65）的浓度来确定反应完成时间。反应 1 3 1.0∶1.00 78.8 20.7
过程为回流条件，反应完成后降温到 5~10 ℃，抽 2 4 1.0∶1.00 74.3 25.0
滤析出的固体，干燥后称重计算收率。HDP 合成条 3 5 1.0∶1.00 73.5 25.4
件优化结果见表 2。 4 6 1.0∶1.00 73.2 25.6
5 7 1.0∶1.00 73.2 25.7
表 2 HDP 合成条件优化 6 5 1.0∶1.05 71.2 27.5
Table 2 Optimization of reaction conditions for the synthesis 7 5 1.0∶1.10 70.3 28.8
of HDP
8 5 1.0∶1.15 69.1 29.7
实验编号 反应时间/h n(乙酰丙酮)∶n(尿素) HDP 收率/%
9 5 1.0∶1.20 68.8 30.3
1 7 1.0∶1.0 89.0
2 6 1.0∶1.1 93.5 如表 3 所示，DNC 和 HDP 在室温下就能反应
3 5 1.0∶1.1 93.0 生成尼卡巴嗪，复合的过程很容易，5 h 内即可以充
4 4 1.0∶1.1 92.0 分反应。理论上两种组分的物质的量比为 1∶1，但
5 5 1.0∶1.2 94.0
由于 HDP 有一部分溶解在甲醇溶剂中，形成复合-
注：产品 HDP 以盐酸盐存在，收率以乙酰丙酮反应的物 溶解平衡，需要增加一部分 HDP 的投料量。实验表
质的量计算。
明，当 n(DNC)∶n(HDP)=1.0∶1.1 时，即可得到满
如表 2 所示，HDP 收率整体较高。考虑到母液 足《兽药质量标准》规定的合格产品，投料过量太
甲醇仍然溶解少量产物，表 2 中的实验编号 3 的反 多可能会导致 HDP 含量超过合格的上限。因此，优
应条件已经能够让反应进行比较完全，所以，优化 化的尼卡巴嗪合成条件为：以甲醇为溶剂，n(DNC)∶
的 HDP 合成条件为：以氯化氢甲醇溶液为溶剂，n(乙 n(HDP)= 1.0∶1.1，室温反应 5 h，此条件下尼卡巴
酰丙酮)∶n(尿素)=1.0∶1.1，加热回流反应 5 h，HDP 嗪的收率为 93%，产品合格。
的收率可达 93%以上。 按照以上优化工艺条件，开展了连续工业化生
2.3 尼卡巴嗪的合成 产，每批对硝基苯胺投料为 300 kg，连续 5 批放大
尼卡巴嗪的国家标准为农业部 2017 年版的《兽 生产的产品收率和检测结果见表 4。