Page 165 - 精细化工2019年第9期

第 9 期 徐金雷，等: 尼卡巴嗪的合成工艺改进 ·1893·

药品监察所。 够达到的温度，所以本文尝试用乙酸乙酯、乙酸丁
WRR 型熔点仪，上海精科公司；JJ-1 型机械搅 酯、氯苯、甲苯、二甲苯为溶剂。乙酸乙酯由于沸
拌，金坛市荣华仪器公司；Bruker Avance（300 MHz） 点太低反应难以进行完全，乙酸丁酯会被生成的氯
核磁共振波谱仪（内标为 TMS，溶剂为 DMSO-d 6 ）， 化氢气体分解，产生副产物氨基甲酸酯而被弃用。
瑞士 Bruker 公司；Agilent 1260 Infinity 型高效液相 氯苯、甲苯和二甲苯都取得了较好的结果，甲苯和
色谱仪，美国 Agilent 公司。 二甲苯由于毒性低、价格便宜、易于回收等优点，
1.2 方法 更适合工业化生产。而且反应后的溶剂，经简单纯
1.2.1 DNC 的合成 化处理回收后可以多次重复使用。反应温度和溶剂
将四口瓶接上机械搅拌、温度计和冷凝器，并 对原料对硝基苯胺消耗完全时间的影响见表 1。
在冷凝器上端接上导气管，把导气管接入装有防倒
表 1 反应温度和溶剂种类对原料对硝基苯胺消耗完全
吸装置的烧瓶中，烧瓶中加入预先冷却到 10 ℃左
时间的影响
右的甲醇，吸收逸出的氯化氢。将 138 g（1.0 mol） Table 1 Influences of different temperature and solvents
对硝基苯胺和 49.5 g（0.167 mol）三光气加入到四 on the time of 4-nitroaniline consumption
口瓶中，加入二甲苯 690 g，并开动搅拌加热回流， 溶剂
反应过程中产生的氯化氢导入 220 g 冷甲醇吸收， 乙酸乙酯 甲苯 甲苯 甲苯 二甲苯 二甲苯
温度/℃ 80 100 110 120 130 140
产生的氯化氢甲醇溶液收集后用于 HDP 的合成。加
反应时间/h >40 35 25 18 15 11
热回流 15 h 后，降温冷却到室温，抽滤，二甲苯洗
涤，干燥得到黄色粉末 DNC 141.9 g，收率 94%，熔 如表 1 所示，选择乙酸乙酯为溶剂，反应温度
点 309.5~313.0 ℃（分解）（文献值 [8] 310~314 ℃）。 只能达到 80 ℃，反应回流 40 h，TLC〔V(石油醚)∶
甲醇增重 33.5 g，氯化氢气体回收率约为 92%。 V(乙酸乙酯)=1∶1〕监测仍然有较多的原料对硝基
1
HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 9.69 (s, 2H), 8.24 苯胺（R f =0.55）没有反应。选择甲苯作溶剂，反应
(d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 4H)。 体系温度能达到 120 ℃，选择二甲苯作溶剂，反应
1.2.2 HDP 的合成 温度可到 140 ℃以上。反应温度低于 120 ℃时，体
将制备的氯化氢甲醇溶液 253.5 g 加入到三口瓶 系中对硝基苯胺盐酸盐分解慢，异氰酸酯无法结合
中，加入 51 g（0.51 mol）乙酰丙酮和 33.6 g（0.56 mol） 产生 DNC；但反应温度为 140 ℃时，氯化氢气体逸
尿素，搅拌下加热回流 5 h，反应完成后，冷却， 出的速度太快，存在一定的安全风险，同时气体逸
加入质量分数 30%的 NaOH 水溶液（约 100 g） 出速度太快也导致部分溶剂难以冷却下来，被带到
调节 pH 为 9~10，得到 HDP 溶液，直接用于下一步 吸收的溶剂中损耗掉。综合考虑，选择二甲苯为溶
反应。 剂，反应在 130 ℃为宜。
1.2.3 尼卡巴嗪的合成 2.1.2 原料物料比优化
向制备的 HDP 甲醇溶液中加入第一步制备的 理论上三光气相当于三分子光气，投料量为光
130 g（0.43 mol）DNC 固体，补加甲醇 400 g，室 气物质的量的 1/3，为对硝基苯胺物质的量的 1/6。
温下搅拌 5 h。反应完成后抽滤，滤饼分别用甲醇、 由于对硝基苯胺本身就能催化三光气分解，无需再
水洗涤，干燥得到棕黄色粉末尼卡巴嗪 177.8 g。按 加入催化剂，反应首先生成异氰酸酯，异氰酸酯再
照 2017 版《兽药质量标准》 [20] 方法检测，尼卡巴嗪 和另一分子对硝基苯胺反应生成脲，考虑到分解的
中 w(DNC)=70.3%，w(HDP)=28.8%；熔点 260.5~ 光气可能挥发，最初投入三光气为理论物质的量的
264.0 ℃（分解）（文献值 [20] 260~265 ℃）；收率为 1.1 倍。在反应最终产品中检测出 3%左右的 N-(4-
1
93%。HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 11.59 (s, 1H), 硝基苯基)氨基甲酸甲酯副产物。可能的原因为，生
9.65 (s, 2H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 7.72 (d, J = 9.3 成异氰酸酯的反应较容易发生，同时生成的氯化氢
Hz, 4H), 6.12 (s, 1H), 2.17 (s, 6H)。 和游离的胺生成盐 [21] ，只有铵盐被加热分解后，才
能和异氰酸酯反应生成脲，所以过量的三光气会使
2 结果与讨论
产生的异氰酸酯过量，因而残留到最后一步反应中，与
2.1 DNC 的合成 溶剂醇类反应产生 N-(4-硝基苯基)氨基甲酸甲酯 [22] 。所
2.1.1 溶剂的选择和反应温度优化 以，最终反应投料物质的量比为 n(三光气)∶n(对硝
文献报道的溶剂有乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、 基苯胺)=1∶6，在此条件下生产的尼卡巴嗪中 N-(4-
二氯苯 [14] 、乙酸丁酯 [15] 、邻苯二甲酸二丁酯 [10] 。考 硝基苯基)氨基甲酸甲酯的 HPLC 含量低于 0.2%，
虑到溶剂回收套用，其沸点必须是工厂蒸汽加热能 产品质量合格 [20,23] 。反应机理如图 1 所示。