Page 218 - 《精细化工》2020年第3期
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·636· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 37 卷
影响很大，特别是氯丙那林的检测样本多为肉类、 步反应，中间体分离提纯过程繁琐，难度大。
尿液等，这些样本基质组成复杂、难于处理，另外， 在手性天然丰度氯丙那林合成中，2006 年，
不科学的前处理方法也容易使检测结果产生较大偏 PANDEY 等 [19] 利用邻氯苯乙烯的双羟基化反应后再
差，因此，使用传统检测手段的局限性较大。稳定 环氧化胺化的方法合成得到(R)-氯丙那林盐酸盐；
同位素稀释质谱法（IDMS）作为一种绝对定量手段 2011 年，LU 等 [20] 通过钌催化剂催化合成手性卤代
不受基质效应影响，而且可以消除前处理等因素对 醇，再通过手性卤代醇环氧化、胺化合成(R)-氯丙
分析结果的影响 [5-13] 。发达国家对于具有复杂、难处 那林。上述手性合成方法目的是得到单一构型产品
理基质的样本中农药、兽药残留的检测，广泛使用 以研究其药代动力学及药效特性，合成成本高、难
IDMS 进行测量和校正。因此，对于难处理基质样 度大，对稳定同位素标记氯丙那林的合成参考意义
本，特别是生物体中氯丙那林的含量检测，IDMS 不大。
是较为科学、精确的定量方法 [14-17] 。在中国，作为 目前，稳定同位素标记的氯丙那林合成鲜有报
IDMS 核心试剂的标记氯丙那林完全依赖进口，价 道，本文结合文献[18]中对于天然丰度氯丙那林的
格昂贵，严重限制了 IDMS 在我国相关检测领域的 合成方法，设计了胺化、还原“一步法”的氯丙那
应用。 林氘标记路线合成得到氯丙那林-D 6 。合成路线分为
天然丰度氯丙那林的合成研究最早由日本北陆 两部分：第一部分异丙胺-D 6 的合成以原料丙酮-D 6
制药株式会社中央研究所的 KOSHINAKA 等 [18] 进行， (Ⅰ)为起始原料，Ⅰ经氢化铝锂还原得到异丙醇-
合成路线为 α-醛基邻氯苯乙酮经异丙胺胺化，硼氢 D 6 (Ⅱ)，然后Ⅱ被三溴化磷溴化得到溴代异丙烷-
化钠还原得到氯丙那林。该方法后处理采用重结晶 D 6 (Ⅲ)，Ⅲ与邻苯二甲酰亚胺钾发生胺化反应后经
得到纯品氯丙那林，产品损失较大；采用带有醛基 过肼解、碱解得到异丙胺-D 6 (Ⅵ)。具体合成路线如
的原料易氧化变质；合成过程中胺化、还原采用分 下所示。
第二部分氯丙那林-D 6 的合成以邻氯苯乙酮 避免了丰度稀释。
（Ⅶ）为起始原料，Ⅶ经溴化铜溴化得到 α-溴代邻
氯苯乙酮（Ⅷ），然后Ⅷ先与Ⅵ发生胺化反应，待反 1 实验部分
应适当时间后在同一反应体系中加入甲醇及硼氢化
1.1 主要试剂与仪器
钠直接进行还原反应，最后得到氯丙那林-D 6 (Ⅸ)。
氯丙那林标准品（质量分数 99%）、丙酮-D 6 （丰
具体合成路线如下所示。 度 99.9% atom D），百灵威科技有限公司；水合肼（质
量分数 98%），阿拉丁试剂（上海）有限公司；邻氯
苯乙酮（质量分数 98%）、三溴化磷（质量分数 98%）、
邻苯二甲酰亚胺钾（质量分数 98%）、溴化铜、氢化
铝锂、氧化钙、乙醚、硼氢化钠、甲醇、乙酸乙酯、
三氯甲烷，AR，萨恩化学技术（上海）有限公司。
所有试剂在使用前均未经纯化。
Aquity H-Class 超高效液相色谱仪，美国 Waters
公司；GC 7890A 气相色谱仪，美国 Agilent 公司；
合成路线第一部分在以往工作 [21-22] 的基础上优 Thermo Finingan TSQ/Accela 质谱仪、Trace 1310-ISQ
化了合成工艺，简化了操作步骤，以Ⅰ投入的物质 LT 顶空-气相色谱-质谱联用仪、Accela-TSQ Quantum
的量计算，Ⅵ的产率为 39.7%。第二部分改进天然 高效液相色谱-串联三重四级杆质谱仪，美国 Themo
丰度氯丙那林文献报道 [18] 合成方法，是采用Ⅷ替代 Fisher Scientific 公司；JNM-ECZ500 500MHz 核磁共
醛基原料，增加了合成的稳定性；采用“一步法”代 振波谱仪，日本电子株式会社；Vario Macro 元素分析
替胺化、还原的分步反应，省去了胺化中间体的提 仪，德国 Elementar 公司；WRS-3 熔点仪，上海仪电
取和纯化过程，解决了胺化中间体易变质的问题， 物理光学仪器有限公司。
