Page 218 - 《精细化工》2020年第3期
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            影响很大,特别是氯丙那林的检测样本多为肉类、                             步反应,中间体分离提纯过程繁琐,难度大。
            尿液等,这些样本基质组成复杂、难于处理,另外,                                在手性天然丰度氯丙那林合成中,2006 年,
            不科学的前处理方法也容易使检测结果产生较大偏                             PANDEY 等  [19] 利用邻氯苯乙烯的双羟基化反应后再
            差,因此,使用传统检测手段的局限性较大。稳定                             环氧化胺化的方法合成得到(R)-氯丙那林盐酸盐;
            同位素稀释质谱法(IDMS)作为一种绝对定量手段                           2011 年,LU 等   [20] 通过钌催化剂催化合成手性卤代
            不受基质效应影响,而且可以消除前处理等因素对                             醇,再通过手性卤代醇环氧化、胺化合成(R)-氯丙
            分析结果的影响        [5-13] 。发达国家对于具有复杂、难处               那林。上述手性合成方法目的是得到单一构型产品
            理基质的样本中农药、兽药残留的检测,广泛使用                             以研究其药代动力学及药效特性,合成成本高、难
            IDMS 进行测量和校正。因此,对于难处理基质样                           度大,对稳定同位素标记氯丙那林的合成参考意义
            本,特别是生物体中氯丙那林的含量检测,IDMS                            不大。
            是较为科学、精确的定量方法               [14-17] 。在中国,作为            目前,稳定同位素标记的氯丙那林合成鲜有报
            IDMS 核心试剂的标记氯丙那林完全依赖进口,价                           道,本文结合文献[18]中对于天然丰度氯丙那林的
            格昂贵,严重限制了 IDMS 在我国相关检测领域的                          合成方法,设计了胺化、还原“一步法”的氯丙那
            应用。                                                林氘标记路线合成得到氯丙那林-D 6 。合成路线分为
                 天然丰度氯丙那林的合成研究最早由日本北陆                          两部分:第一部分异丙胺-D 6 的合成以原料丙酮-D 6
            制药株式会社中央研究所的 KOSHINAKA 等               [18] 进行,    (Ⅰ)为起始原料,Ⅰ经氢化铝锂还原得到异丙醇-
            合成路线为 α-醛基邻氯苯乙酮经异丙胺胺化,硼氢                           D 6 (Ⅱ),然后Ⅱ被三溴化磷溴化得到溴代异丙烷-
            化钠还原得到氯丙那林。该方法后处理采用重结晶                             D 6 (Ⅲ),Ⅲ与邻苯二甲酰亚胺钾发生胺化反应后经
            得到纯品氯丙那林,产品损失较大;采用带有醛基                             过肼解、碱解得到异丙胺-D 6 (Ⅵ)。具体合成路线如
            的原料易氧化变质;合成过程中胺化、还原采用分                             下所示。









                 第二部分氯丙那林-D 6 的合成以邻氯苯乙酮                        避免了丰度稀释。
            (Ⅶ)为起始原料,Ⅶ经溴化铜溴化得到 α-溴代邻
            氯苯乙酮(Ⅷ),然后Ⅷ先与Ⅵ发生胺化反应,待反                            1    实验部分
            应适当时间后在同一反应体系中加入甲醇及硼氢化
                                                               1.1    主要试剂与仪器
            钠直接进行还原反应,最后得到氯丙那林-D 6  (Ⅸ)。
                                                                   氯丙那林标准品(质量分数 99%)、丙酮-D 6 (丰
            具体合成路线如下所示。                                        度 99.9% atom D),百灵威科技有限公司;水合肼(质

                                                               量分数 98%),阿拉丁试剂(上海)有限公司;邻氯
                                                               苯乙酮(质量分数 98%)、三溴化磷(质量分数 98%)、
                                                               邻苯二甲酰亚胺钾(质量分数 98%)、溴化铜、氢化
                                                               铝锂、氧化钙、乙醚、硼氢化钠、甲醇、乙酸乙酯、
                                                               三氯甲烷,AR,萨恩化学技术(上海)有限公司。
                                                               所有试剂在使用前均未经纯化。
                                                                   Aquity  H-Class 超高效液相色谱仪,美国 Waters

                                                               公司;GC 7890A 气相色谱仪,美国 Agilent 公司;
                 合成路线第一部分在以往工作              [21-22] 的基础上优      Thermo Finingan TSQ/Accela 质谱仪、Trace 1310-ISQ
            化了合成工艺,简化了操作步骤,以Ⅰ投入的物质                             LT 顶空-气相色谱-质谱联用仪、Accela-TSQ Quantum
            的量计算,Ⅵ的产率为 39.7%。第二部分改进天然                          高效液相色谱-串联三重四级杆质谱仪,美国 Themo
            丰度氯丙那林文献报道           [18] 合成方法,是采用Ⅷ替代              Fisher  Scientific 公司;JNM-ECZ500  500MHz 核磁共
            醛基原料,增加了合成的稳定性;采用“一步法”代                            振波谱仪,日本电子株式会社;Vario Macro 元素分析
            替胺化、还原的分步反应,省去了胺化中间体的提                             仪,德国 Elementar 公司;WRS-3 熔点仪,上海仪电
            取和纯化过程,解决了胺化中间体易变质的问题,                             物理光学仪器有限公司。
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