Page 220 - 《精细化工》2020年第3期
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·638·                             精细化工   FINE CHEMICALS                                  第 37 卷

            代异丙烷-D 6 合成过程中,接入冷凝管前水浴 80  ℃                      度较差,有利于平衡向产物方向移动且减小了中间
            以下加热搅拌 30 min,尽量排除三溴化磷产生的白                         体在溶液中变质的机会,因此最终选择乙醚作为反
            烟后再蒸馏;将萃取溶剂由二氯甲烷更换为氯仿等。                            应溶剂,分离后收率可达到 26.2%。
            以丙酮-D 6 (Ⅰ)投入的物质的量计算,异丙胺-D 6 (Ⅵ)                   2.4.2    投料比对Ⅸ收率的影响
            的产率为 39.7%。                                            投料比对Ⅸ收率的影响见表 2。
            2.2   α-溴代邻氯苯乙酮的合成
                                                                                                 ①
                 参考文献方法      [23] ,对邻氯苯乙酮的溴化反应条                          表 2    投料比对Ⅸ收率的影响
                                                               Table  2    Effect  of  reaction  feed  ratio  on  the  yield  of
            件进行了探索,最终确定以混合溶剂 V(乙酸乙酯)∶                                  compound  Ⅸ
            V(氯仿)=1∶1,投料比 n(邻氯苯乙酮)∶n(溴
                                                                                  投料比〔n(Ⅷ)∶n(Ⅵ)〕
            化铜)=1∶1,加热回流的方法得到粗品 α-溴代邻
                                                                                1∶1      1∶1.5       1∶2
            氯苯乙酮(Ⅷ)(质量分数>70.0%),产率 83.3%。
                                                                        ②
                                                                   收率/%         26.2      17.5       13.7
            2.3   氯丙那林-D 6 的氘标记合成
                                                                   ①室温,溶剂为乙醚,反应时间 35 min,0  ℃下加入甲醇
                 改进文献报道的天然丰度氯丙那林的合成方                           及过量硼氢化钠,反应时间 20  min;②根据投入Ⅵ的物质的量
            法 [17] ,采用Ⅷ替代醛基原料,避免原料氧化变质;                        计算收率,收率为分离后的收率。
            设计了Ⅷ和Ⅵ的胺化、还原“一步法”氘标记合成路
            线,即胺化反应后不对中间体进行分离提纯,直接                                 Ⅵ量不足时,α-溴代邻氯苯乙酮过量会影响氯
            向反应体系中加入还原剂及溶剂得到氯丙那林-D 6,在                         丙那林的分离提纯,因此合成过程中不考察其量不
            简化实验步骤的同时,减小了丰度稀释的概率,并且                            足时的产率。考虑到同位素标记原料价格昂贵,目
            解决了Ⅷ的胺化产物易变质、分离提纯困难的问题。                            标产物Ⅸ的收率是根据异丙胺-D 6 投入物质的量计
                 通过对Ⅷ粗品中杂质的分析,得到其杂质成分                          算。由表 2 可见,异丙胺-D 6 过量会降低收率,实验
            为邻氯苯乙酮的二溴代和三溴代产物,这些杂质并                             中发现Ⅷ与Ⅵ的投料物质的量比为 1∶1 较为合适。
            不影响Ⅸ的合成,因此省去Ⅷ的分离提纯,将Ⅷ粗                             2.4.3    反应温度对Ⅸ收率的影响
            品直接用于后续合成。用低温投料、室温反应、低                                 反应温度对Ⅸ收率的影响见表 3。
            温下还原反应以及分批缓慢加入还原剂等手段,尽
                                                                        表 3    反应温度对Ⅸ收率的影响
                                                                                                  ①
            量使反应在温和条件下进行以避免同位素丰度稀释。
                                                               Table  3    Effect  of  reaction  temperature  on  the  yield  of
            2.4   胺化、还原“一步法”反应工艺的考察                                    compound  Ⅸ
                 实验过程中对关键步骤即胺化、还原“一步法”                                             反应温度/℃
            反应的溶剂、投料比、反应温度以及反应时间进行
                                                                          35     25      15       5      0
            单因素考察,以得到较为合适的反应条件。                                       ②
                                                                 收率/%      0    26.2     21.3    16.7   14.2
                 实验过程见 1.2.4 节,粗产物经柱层析分离纯化
                                                                   ①溶剂为乙醚,投料比 n(Ⅷ)∶n(Ⅵ)=1∶1,反应时
            得到纯净的Ⅸ,以投入Ⅵ的物质的量计算收率。                              间 35 min,0  ℃下加入甲醇及过量硼氢化钠,反应时间 20 min;
            2.4.1    反应溶剂对Ⅸ收率的影响                               ②根据投入Ⅵ的物质的量计算收率,收率为分离后的收率。
                 溶剂对Ⅸ收率的影响见表 1。
                                                                   由表 3 可见,反应温度提高到 35  ℃以后,胺
                                              ①
                        表 1    溶剂对Ⅸ收率的影响                       化中间体加速变质,无法得到目标产物;温度低于
            Table  1    Effect  of  reaction  solvent  on  the  yield  of   室温后反应速率逐渐降低,同样的反应时间内收率
                     compound  Ⅸ
                                                               逐渐降低;虽然胺化中间体在低温下相对稳定,降
                                     反应溶剂
                                                               低温度且延长反应时间可以增加反应的稳定性,但
                        氯仿      乙酸乙酯       甲醇       乙醚
                                                               是为了避免丰度稀释,减小丰度稀释的概率,一般
                    ②
              收率/%        0        0       14.2     26.2
                                                               反应时间不宜过长;当反应温度为 25  ℃时收率较
                 ①室温,投料比 n(Ⅷ)∶n(Ⅵ)=1∶1,反应时间 35 min,            好且反应时间在合理范围内;因此反应温度为 25  ℃
            0  ℃下加入甲醇及过量硼氢化钠,反应时间 20  min;②根据投
            入Ⅵ的物质的量计算收率,收率为分离后的收率。                             较为合适。
                                                               2.4.4    反应时间对Ⅸ收率的影响
                 由表 1 可见,胺化、还原“一步法”反应特别是                           考察反应时间对收率的影响时,如果每个时间
            胺化反应过程中,使用氯仿、乙酸乙酯作为溶剂均                             点均对应 1 组实验并进行柱层析分离提纯计算收
            无法发生反应,使用甲醇为溶剂的效果不如使用乙                             率,工作量大且试剂消耗多,为了等效简化实验过
            醚。分析原因主要是其胺化中间体在乙醚中的溶解                             程,实验中采用高效液相色谱监测同一反应体系中
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