Page 220 - 《精细化工》2020年第3期

·638· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 37 卷

代异丙烷-D 6 合成过程中，接入冷凝管前水浴 80 ℃ 度较差，有利于平衡向产物方向移动且减小了中间
以下加热搅拌 30 min，尽量排除三溴化磷产生的白 体在溶液中变质的机会，因此最终选择乙醚作为反
烟后再蒸馏；将萃取溶剂由二氯甲烷更换为氯仿等。 应溶剂，分离后收率可达到 26.2%。
以丙酮-D 6 (Ⅰ)投入的物质的量计算，异丙胺-D 6 (Ⅵ) 2.4.2 投料比对Ⅸ收率的影响
的产率为 39.7%。 投料比对Ⅸ收率的影响见表 2。
2.2 α-溴代邻氯苯乙酮的合成
①
参考文献方法 [23] ，对邻氯苯乙酮的溴化反应条 表 2 投料比对Ⅸ收率的影响
Table 2 Effect of reaction feed ratio on the yield of
件进行了探索，最终确定以混合溶剂 V（乙酸乙酯）∶ compound Ⅸ
V（氯仿）=1∶1，投料比 n（邻氯苯乙酮）∶n（溴
投料比〔n（Ⅷ）∶n（Ⅵ）〕
化铜）=1∶1，加热回流的方法得到粗品 α-溴代邻
1∶1 1∶1.5 1∶2
氯苯乙酮(Ⅷ)（质量分数>70.0%），产率 83.3%。
②
收率/% 26.2 17.5 13.7
2.3 氯丙那林-D 6 的氘标记合成
①室温，溶剂为乙醚，反应时间 35 min，0 ℃下加入甲醇
改进文献报道的天然丰度氯丙那林的合成方 及过量硼氢化钠，反应时间 20 min；②根据投入Ⅵ的物质的量
法 [17] ，采用Ⅷ替代醛基原料，避免原料氧化变质； 计算收率，收率为分离后的收率。
设计了Ⅷ和Ⅵ的胺化、还原“一步法”氘标记合成路
线，即胺化反应后不对中间体进行分离提纯，直接 Ⅵ量不足时，α-溴代邻氯苯乙酮过量会影响氯
向反应体系中加入还原剂及溶剂得到氯丙那林-D 6，在 丙那林的分离提纯，因此合成过程中不考察其量不
简化实验步骤的同时，减小了丰度稀释的概率，并且 足时的产率。考虑到同位素标记原料价格昂贵，目
解决了Ⅷ的胺化产物易变质、分离提纯困难的问题。 标产物Ⅸ的收率是根据异丙胺-D 6 投入物质的量计
通过对Ⅷ粗品中杂质的分析，得到其杂质成分 算。由表 2 可见，异丙胺-D 6 过量会降低收率，实验
为邻氯苯乙酮的二溴代和三溴代产物，这些杂质并 中发现Ⅷ与Ⅵ的投料物质的量比为 1∶1 较为合适。
不影响Ⅸ的合成，因此省去Ⅷ的分离提纯，将Ⅷ粗 2.4.3 反应温度对Ⅸ收率的影响
品直接用于后续合成。用低温投料、室温反应、低 反应温度对Ⅸ收率的影响见表 3。
温下还原反应以及分批缓慢加入还原剂等手段，尽
表 3 反应温度对Ⅸ收率的影响
①
量使反应在温和条件下进行以避免同位素丰度稀释。
Table 3 Effect of reaction temperature on the yield of
2.4 胺化、还原“一步法”反应工艺的考察 compound Ⅸ
实验过程中对关键步骤即胺化、还原“一步法” 反应温度/℃
反应的溶剂、投料比、反应温度以及反应时间进行
35 25 15 5 0
单因素考察，以得到较为合适的反应条件。 ②
收率/% 0 26.2 21.3 16.7 14.2
实验过程见 1.2.4 节，粗产物经柱层析分离纯化
①溶剂为乙醚，投料比 n（Ⅷ）∶n（Ⅵ）=1∶1，反应时
得到纯净的Ⅸ，以投入Ⅵ的物质的量计算收率。 间 35 min，0 ℃下加入甲醇及过量硼氢化钠，反应时间 20 min；
2.4.1 反应溶剂对Ⅸ收率的影响 ②根据投入Ⅵ的物质的量计算收率，收率为分离后的收率。
溶剂对Ⅸ收率的影响见表 1。
由表 3 可见，反应温度提高到 35 ℃以后，胺
①
表 1 溶剂对Ⅸ收率的影响 化中间体加速变质，无法得到目标产物；温度低于
Table 1 Effect of reaction solvent on the yield of 室温后反应速率逐渐降低，同样的反应时间内收率
compound Ⅸ
逐渐降低；虽然胺化中间体在低温下相对稳定，降
反应溶剂
低温度且延长反应时间可以增加反应的稳定性，但
氯仿 乙酸乙酯 甲醇 乙醚
是为了避免丰度稀释，减小丰度稀释的概率，一般
②
收率/% 0 0 14.2 26.2
反应时间不宜过长；当反应温度为 25 ℃时收率较
①室温，投料比 n（Ⅷ）∶n（Ⅵ）=1∶1，反应时间 35 min， 好且反应时间在合理范围内；因此反应温度为 25 ℃
0 ℃下加入甲醇及过量硼氢化钠，反应时间 20 min；②根据投
入Ⅵ的物质的量计算收率，收率为分离后的收率。 较为合适。
2.4.4 反应时间对Ⅸ收率的影响
由表 1 可见，胺化、还原“一步法”反应特别是 考察反应时间对收率的影响时，如果每个时间
胺化反应过程中，使用氯仿、乙酸乙酯作为溶剂均 点均对应 1 组实验并进行柱层析分离提纯计算收
无法发生反应，使用甲醇为溶剂的效果不如使用乙 率，工作量大且试剂消耗多，为了等效简化实验过
醚。分析原因主要是其胺化中间体在乙醚中的溶解 程，实验中采用高效液相色谱监测同一反应体系中