Page 219 - 《精细化工》2020年第3期
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第 3 期 白少飞，等: 稳定同位素标记氯丙那林-D 6 的合成 ·637·
1.2 合成 然后于 0 ℃下加入 100 mL 甲醇，缓慢分批加入硼氢
1.2.1 溴代异丙烷-D 6 (Ⅲ)的合成 化钠（2.5 g, 66 mmol, 过量），混合物继续搅拌 20 min；
将氢化铝锂（5.0 g, 132 mmol）、无水二甘醇二 待反应结束，加入 20 mL 水，浓缩反应液除去有机
甲醚（70 mL）制成悬浊液并于–15 ℃下搅拌，在 1 h 溶剂，然后用氯仿萃取，有机相水洗，无水硫酸镁干
内缓慢加入丙酮-D 6 (Ⅰ)（16.8 g, 99.9% atom D, 燥，过滤，减压浓缩滤液得到Ⅸ的粗产物；柱层析分
262 mmol），滴加完成后反应体系继续在–15 ℃下搅 离，展开剂为 V（乙酸乙酯）∶V（正己烷）=1∶30，
拌 2 h；反应结束后缓慢加入二乙二醇（20 mL）淬 得到Ⅸ（3.5 g, 16 mmol），m.p.78 ~79 ℃。以购买
灭反应，室温下搅拌 1 h；蒸馏，收集 120 ~ 140 ℃ 的天然丰度氯丙那林标准品为外标，采用外标法利
馏分，得到异丙醇-D 6 (Ⅱ)（16.6 g, 251 mmol, 产率 用高效液相色谱检测Ⅸ的纯度大于 98.0%，ESI-MS
95.7 %）；将Ⅱ（16.6 g, 251 mmol）置于连接有低 测得氘原子同位素丰度为 99.7% atom D，以投入Ⅵ
1
温循环泵的乙醇浴中，–10 ℃下搅拌并缓慢加入三 的物质的量计算，产率为 26.2%。HNMR (500 MHz,
溴化磷（51.0 g, 191 mmol），滴加完成后升温至室 CDCl 3 )，δ：1.285 (s, 1H, —NH—), 2.504 ~ 2.539 (dd,
温搅拌 18 h，蒸馏收集 58 ~ 60 ℃馏分，得到Ⅲ（23.2 g, J 1 = 10.3 Hz, J 2 = 7.3 Hz, 1H, —HCH—), 2.812〔s, 1H,
–
180 mmol, 产率 71.6%）。GC-MS，m/Z：[M-H] 实 —CH(CD 3 ) 2 〕, 3.050~3.076 (dd, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 2.8
测值 128；理论值 129。 Hz, 1H, —HCH—), 4.247 (s, 1H, —OH), 5.036~5.056
1.2.2 N-异丙基邻苯二甲酰亚胺-D 6 (Ⅳ)的合成 (dd, J 1 = 7.3 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H, —CHOH—),
7.179~7.207 (td, J 1 =6.5 Hz, J 2 =1.5 Hz, 1H, —Ar),
将Ⅲ（23.2 g, 180 mmol）、邻苯二甲酰亚胺钾
7.273~7.299 (td, J 1 =6.5 Hz, J 2 =0.5 Hz, 1H, —Ar),
（41.4 g, 224 mmol）和 200 mL DMF 投入 500 mL 7.302~7.317 (dd, J 1 =6.5 Hz, J 2 =1 Hz, 1H, —Ar),
圆底烧瓶中，在 110 ℃下加热回流 4 h；反应完成 7.612~7.628 (dd, J 1 =6.5 Hz, J 2 =1.5 Hz, 1H, —Ar)；
+
后冷却至室温，三氯甲烷萃取，有机相用大量水洗 LC-MS，m/Z：[M+H] 实测值 220；理论值 219。元
涤，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发仪旋干溶剂，得到 素分析实测值（质量分数）为 N：6.30%；C：59.25%；
Ⅳ（32.2 g, 165 mmol, 产率 91.7%）。GC-MS，m/Z： H：9.89%；理论值（质量分数）为 N：6.37%；C：
实测值 195；理论值 195。 60.13%；H：10.09%。
1.2.3 异丙胺-D 6 (Ⅵ)的合成 1.3 测试与表征
将Ⅳ（32.2 g, 165 mmol）溶解在 25 mL 甲醇中， 1.3.1 氯丙那林-D 6 高效液相色谱测试方法与仪器
向其中缓慢加入 15 mL甲醇稀释过的水合肼（10.0 g, 参数
过量），搅拌下将混合物加热至 80 ℃并反应 1 h，待 色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm×
反应结束冷却至室温后，加入 200 mL 水和 40.0 g 2.1 mm × 50 mm；流动相：V（乙腈）∶V（乙酸铵
浓盐酸，搅拌 1 h，过滤除去邻苯二甲酰肼，减压浓 水溶液，10 mmol）= 6∶4；流速：0.25 mL/min；检
缩滤液，得到异丙胺盐酸盐-D 6 (Ⅴ)（22.3 g，粗产 测波长：211 nm；柱温：30 ℃。
物）。向氧化钙（30.0 g, 535 mmol）、氢氧化钠（18.0 g, 1.3.2 氯丙那林-D 6 质谱测试方法与仪器参数
450 mmol）和Ⅴ（22.3 g，粗产物）的混合物中缓慢 电喷雾电压：3500 V；调谐滤镜补偿：70 V；离
滴入 15 mL 水，滴加完成后，将反应体系在 100 ℃ 子传输管温度：275 ℃；质谱单次扫描时间：0.5 s；
下回流 30 min，蒸馏收集 33~35 ℃馏分，得到Ⅵ 扫描模式：正离子模式；扫描范围：m/Z =100~300 u；
（6.8 g, 104 mmol, 以投入Ⅳ的物质的量计算肼解、 蠕动泵流速：5 μL/min。
–
碱解总产率为 63.0 %）。GC-MS，m/Z：[M-H] 实测 1.3.3 氯丙那林-D 6 元素分析测试方法与仪器参数
值 64；理论值 65。 O 2 投加时间 1：30 s；O 2 投加时间 2：90 s；O 2
1.2.4 氯丙那林-D 6 (Ⅸ)的合成 投加流量 1：50 mL/min；O 2 投加流量 2：50 mL/min;
将邻氯苯乙酮（Ⅶ）（31.0 g, 201 mmol）、溴化 O 2 截止阈值：30%；自动调零延时 N：15 s；预期
铜（100.0 g, 448 mmol）和 200 mL 混合溶剂〔V（乙 峰值 N：55 s；预期峰值 H：65 s；预期峰值 C：110 s；
酸乙酯）∶V（氯仿）=1∶1〕 投入 500 mL 圆底烧 吸附温度 CO 2 ：240 ℃；吸附温度 H 2 O：150 ℃。
瓶中，加热回流 2 h，反应结束后趁热过滤，滤液用
2 结果与讨论
100 mL 水洗涤 3 次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，
得到 α-溴代邻氯苯乙酮（Ⅷ）（50.0 g, 质量分数 2.1 异丙胺-D 6 的合成优化
77.4%, 产率 83.3%）。将Ⅷ（20.0 g, 质量分数 77.4%, 在本课题组已报道的工作 [21-22] 基础上简化了异
61 mmol）溶解于 100 mL 乙醚中，0 ℃下缓慢滴入 丙胺-D 6 的合成工艺。例如：蒸馏过程减缓升温速度；
Ⅵ（4.0 g, 61 mmol），滴加完成后室温搅拌 35 min， 不采用填料精馏方式直接蒸馏，简化蒸馏装置；溴
