Page 219 - 《精细化工》2020年第3期
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第 3 期                        白少飞,等:  稳定同位素标记氯丙那林-D 6 的合成                                 ·637·


            1.2   合成                                           然后于 0  ℃下加入 100 mL 甲醇,缓慢分批加入硼氢
            1.2.1    溴代异丙烷-D 6  (Ⅲ)的合成                         化钠(2.5 g, 66 mmol,  过量),混合物继续搅拌 20 min;
                 将氢化铝锂(5.0 g, 132 mmol)、无水二甘醇二                 待反应结束,加入 20 mL 水,浓缩反应液除去有机
            甲醚(70 mL)制成悬浊液并于–15  ℃下搅拌,在 1 h                    溶剂,然后用氯仿萃取,有机相水洗,无水硫酸镁干
            内缓慢加入丙酮-D 6 (Ⅰ)(16.8  g,  99.9%  atom  D,          燥,过滤,减压浓缩滤液得到Ⅸ的粗产物;柱层析分
            262 mmol),滴加完成后反应体系继续在–15  ℃下搅                     离,展开剂为 V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶30,
            拌 2 h;反应结束后缓慢加入二乙二醇(20 mL)淬                        得到Ⅸ(3.5 g, 16 mmol),m.p.78 ~79  ℃。以购买
            灭反应,室温下搅拌 1 h;蒸馏,收集 120 ~ 140  ℃                   的天然丰度氯丙那林标准品为外标,采用外标法利
            馏分,得到异丙醇-D 6 (Ⅱ)(16.6 g, 251 mmol,  产率             用高效液相色谱检测Ⅸ的纯度大于 98.0%,ESI-MS
            95.7 %);将Ⅱ(16.6 g, 251 mmol)置于连接有低                 测得氘原子同位素丰度为 99.7% atom D,以投入Ⅵ
                                                                                            1
            温循环泵的乙醇浴中,–10  ℃下搅拌并缓慢加入三                          的物质的量计算,产率为 26.2%。HNMR (500 MHz,
            溴化磷(51.0 g, 191 mmol),滴加完成后升温至室                    CDCl 3 ),δ:1.285 (s, 1H, —NH—), 2.504 ~ 2.539 (dd,
            温搅拌 18 h,蒸馏收集 58 ~ 60  ℃馏分,得到Ⅲ(23.2 g,             J 1  = 10.3 Hz, J 2  = 7.3 Hz, 1H, —HCH—), 2.812〔s, 1H,
                                                        –
            180  mmol,  产率 71.6%)。GC-MS,m/Z:[M-H] 实            —CH(CD 3 ) 2 〕, 3.050~3.076 (dd, J 1  = 11.4 Hz, J 2  = 2.8
            测值 128;理论值 129。                                    Hz, 1H, —HCH—), 4.247 (s, 1H, —OH), 5.036~5.056
            1.2.2    N-异丙基邻苯二甲酰亚胺-D 6  (Ⅳ)的合成                  (dd,  J 1  = 7.3 Hz,  J 2  = 2.8 Hz, 1H, —CHOH—),
                                                               7.179~7.207  (td,  J 1 =6.5  Hz,  J 2 =1.5  Hz,  1H,  —Ar),
                 将Ⅲ(23.2  g,  180  mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾
                                                               7.273~7.299  (td,  J 1 =6.5  Hz,  J 2 =0.5  Hz,  1H,  —Ar),
            (41.4 g, 224 mmol)和 200 mL DMF 投入 500 mL           7.302~7.317  (dd,  J 1 =6.5  Hz,  J 2 =1 Hz, 1H, —Ar),
            圆底烧瓶中,在 110  ℃下加热回流 4  h;反应完成                      7.612~7.628 (dd, J 1 =6.5 Hz, J 2 =1.5 Hz, 1H, —Ar);
                                                                                  +
            后冷却至室温,三氯甲烷萃取,有机相用大量水洗                             LC-MS,m/Z:[M+H] 实测值 220;理论值 219。元
            涤,无水硫酸镁干燥,旋转蒸发仪旋干溶剂,得到                             素分析实测值(质量分数)为 N:6.30%;C:59.25%;
            Ⅳ(32.2 g, 165 mmol,  产率 91.7%)。GC-MS,m/Z:          H:9.89%;理论值(质量分数)为 N:6.37%;C:
            实测值 195;理论值 195。                                   60.13%;H:10.09%。
            1.2.3    异丙胺-D 6  (Ⅵ)的合成                           1.3   测试与表征
                 将Ⅳ(32.2 g, 165 mmol)溶解在 25 mL 甲醇中,            1.3.1   氯丙那林-D 6 高效液相色谱测试方法与仪器
            向其中缓慢加入 15 mL甲醇稀释过的水合肼(10.0 g,                           参数
            过量),搅拌下将混合物加热至 80  ℃并反应 1  h,待                         色谱柱:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm×
            反应结束冷却至室温后,加入 200  mL 水和 40.0  g                   2.1 mm × 50 mm;流动相:V(乙腈)∶V(乙酸铵
            浓盐酸,搅拌 1 h,过滤除去邻苯二甲酰肼,减压浓                          水溶液,10 mmol)= 6∶4;流速:0.25 mL/min;检
            缩滤液,得到异丙胺盐酸盐-D 6 (Ⅴ)(22.3  g,粗产                    测波长:211 nm;柱温:30  ℃。
            物)。向氧化钙(30.0 g, 535 mmol)、氢氧化钠(18.0 g,             1.3.2   氯丙那林-D 6 质谱测试方法与仪器参数
            450 mmol)和Ⅴ(22.3 g,粗产物)的混合物中缓慢                         电喷雾电压:3500 V;调谐滤镜补偿:70 V;离
            滴入 15 mL 水,滴加完成后,将反应体系在 100  ℃                     子传输管温度:275  ℃;质谱单次扫描时间:0.5 s;
            下回流 30  min,蒸馏收集 33~35  ℃馏分,得到Ⅵ                    扫描模式:正离子模式;扫描范围:m/Z =100~300 u;
            (6.8 g, 104 mmol,  以投入Ⅳ的物质的量计算肼解、                  蠕动泵流速:5 μL/min。
                                                      –
            碱解总产率为 63.0 %)。GC-MS,m/Z:[M-H] 实测                  1.3.3   氯丙那林-D 6 元素分析测试方法与仪器参数
            值 64;理论值 65。                                           O 2 投加时间 1:30  s;O 2  投加时间 2:90  s;O 2
            1.2.4    氯丙那林-D 6 (Ⅸ)的合成                           投加流量 1:50 mL/min;O 2   投加流量 2:50 mL/min;
                 将邻氯苯乙酮(Ⅶ)(31.0 g, 201 mmol)、溴化                O 2   截止阈值:30%;自动调零延时 N:15  s;预期
            铜(100.0 g, 448 mmol)和 200 mL 混合溶剂〔V(乙              峰值 N:55 s;预期峰值 H:65 s;预期峰值 C:110 s;
            酸乙酯)∶V(氯仿)=1∶1〕  投入 500 mL 圆底烧                     吸附温度 CO 2 :240  ℃;吸附温度 H 2 O:150  ℃。
            瓶中,加热回流 2 h,反应结束后趁热过滤,滤液用
                                                               2   结果与讨论
            100 mL 水洗涤 3 次,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,
            得到 α-溴代邻氯苯乙酮(Ⅷ)(50.0  g,  质量分数                     2.1   异丙胺-D 6 的合成优化
            77.4%,  产率 83.3%)。将Ⅷ(20.0 g,  质量分数 77.4%,              在本课题组已报道的工作            [21-22] 基础上简化了异
            61 mmol)溶解于 100 mL 乙醚中,0  ℃下缓慢滴入                   丙胺-D 6 的合成工艺。例如:蒸馏过程减缓升温速度;
            Ⅵ(4.0 g, 61 mmol),滴加完成后室温搅拌 35 min,                不采用填料精馏方式直接蒸馏,简化蒸馏装置;溴
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