Page 219 - 《精细化工》2020年第3期
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第 3 期 白少飞,等: 稳定同位素标记氯丙那林-D 6 的合成 ·637·
1.2 合成 然后于 0 ℃下加入 100 mL 甲醇,缓慢分批加入硼氢
1.2.1 溴代异丙烷-D 6 (Ⅲ)的合成 化钠(2.5 g, 66 mmol, 过量),混合物继续搅拌 20 min;
将氢化铝锂(5.0 g, 132 mmol)、无水二甘醇二 待反应结束,加入 20 mL 水,浓缩反应液除去有机
甲醚(70 mL)制成悬浊液并于–15 ℃下搅拌,在 1 h 溶剂,然后用氯仿萃取,有机相水洗,无水硫酸镁干
内缓慢加入丙酮-D 6 (Ⅰ)(16.8 g, 99.9% atom D, 燥,过滤,减压浓缩滤液得到Ⅸ的粗产物;柱层析分
262 mmol),滴加完成后反应体系继续在–15 ℃下搅 离,展开剂为 V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶30,
拌 2 h;反应结束后缓慢加入二乙二醇(20 mL)淬 得到Ⅸ(3.5 g, 16 mmol),m.p.78 ~79 ℃。以购买
灭反应,室温下搅拌 1 h;蒸馏,收集 120 ~ 140 ℃ 的天然丰度氯丙那林标准品为外标,采用外标法利
馏分,得到异丙醇-D 6 (Ⅱ)(16.6 g, 251 mmol, 产率 用高效液相色谱检测Ⅸ的纯度大于 98.0%,ESI-MS
95.7 %);将Ⅱ(16.6 g, 251 mmol)置于连接有低 测得氘原子同位素丰度为 99.7% atom D,以投入Ⅵ
1
温循环泵的乙醇浴中,–10 ℃下搅拌并缓慢加入三 的物质的量计算,产率为 26.2%。HNMR (500 MHz,
溴化磷(51.0 g, 191 mmol),滴加完成后升温至室 CDCl 3 ),δ:1.285 (s, 1H, —NH—), 2.504 ~ 2.539 (dd,
温搅拌 18 h,蒸馏收集 58 ~ 60 ℃馏分,得到Ⅲ(23.2 g, J 1 = 10.3 Hz, J 2 = 7.3 Hz, 1H, —HCH—), 2.812〔s, 1H,
–
180 mmol, 产率 71.6%)。GC-MS,m/Z:[M-H] 实 —CH(CD 3 ) 2 〕, 3.050~3.076 (dd, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 2.8
测值 128;理论值 129。 Hz, 1H, —HCH—), 4.247 (s, 1H, —OH), 5.036~5.056
1.2.2 N-异丙基邻苯二甲酰亚胺-D 6 (Ⅳ)的合成 (dd, J 1 = 7.3 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H, —CHOH—),
7.179~7.207 (td, J 1 =6.5 Hz, J 2 =1.5 Hz, 1H, —Ar),
将Ⅲ(23.2 g, 180 mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾
7.273~7.299 (td, J 1 =6.5 Hz, J 2 =0.5 Hz, 1H, —Ar),
(41.4 g, 224 mmol)和 200 mL DMF 投入 500 mL 7.302~7.317 (dd, J 1 =6.5 Hz, J 2 =1 Hz, 1H, —Ar),
圆底烧瓶中,在 110 ℃下加热回流 4 h;反应完成 7.612~7.628 (dd, J 1 =6.5 Hz, J 2 =1.5 Hz, 1H, —Ar);
+
后冷却至室温,三氯甲烷萃取,有机相用大量水洗 LC-MS,m/Z:[M+H] 实测值 220;理论值 219。元
涤,无水硫酸镁干燥,旋转蒸发仪旋干溶剂,得到 素分析实测值(质量分数)为 N:6.30%;C:59.25%;
Ⅳ(32.2 g, 165 mmol, 产率 91.7%)。GC-MS,m/Z: H:9.89%;理论值(质量分数)为 N:6.37%;C:
实测值 195;理论值 195。 60.13%;H:10.09%。
1.2.3 异丙胺-D 6 (Ⅵ)的合成 1.3 测试与表征
将Ⅳ(32.2 g, 165 mmol)溶解在 25 mL 甲醇中, 1.3.1 氯丙那林-D 6 高效液相色谱测试方法与仪器
向其中缓慢加入 15 mL甲醇稀释过的水合肼(10.0 g, 参数
过量),搅拌下将混合物加热至 80 ℃并反应 1 h,待 色谱柱:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm×
反应结束冷却至室温后,加入 200 mL 水和 40.0 g 2.1 mm × 50 mm;流动相:V(乙腈)∶V(乙酸铵
浓盐酸,搅拌 1 h,过滤除去邻苯二甲酰肼,减压浓 水溶液,10 mmol)= 6∶4;流速:0.25 mL/min;检
缩滤液,得到异丙胺盐酸盐-D 6 (Ⅴ)(22.3 g,粗产 测波长:211 nm;柱温:30 ℃。
物)。向氧化钙(30.0 g, 535 mmol)、氢氧化钠(18.0 g, 1.3.2 氯丙那林-D 6 质谱测试方法与仪器参数
450 mmol)和Ⅴ(22.3 g,粗产物)的混合物中缓慢 电喷雾电压:3500 V;调谐滤镜补偿:70 V;离
滴入 15 mL 水,滴加完成后,将反应体系在 100 ℃ 子传输管温度:275 ℃;质谱单次扫描时间:0.5 s;
下回流 30 min,蒸馏收集 33~35 ℃馏分,得到Ⅵ 扫描模式:正离子模式;扫描范围:m/Z =100~300 u;
(6.8 g, 104 mmol, 以投入Ⅳ的物质的量计算肼解、 蠕动泵流速:5 μL/min。
–
碱解总产率为 63.0 %)。GC-MS,m/Z:[M-H] 实测 1.3.3 氯丙那林-D 6 元素分析测试方法与仪器参数
值 64;理论值 65。 O 2 投加时间 1:30 s;O 2 投加时间 2:90 s;O 2
1.2.4 氯丙那林-D 6 (Ⅸ)的合成 投加流量 1:50 mL/min;O 2 投加流量 2:50 mL/min;
将邻氯苯乙酮(Ⅶ)(31.0 g, 201 mmol)、溴化 O 2 截止阈值:30%;自动调零延时 N:15 s;预期
铜(100.0 g, 448 mmol)和 200 mL 混合溶剂〔V(乙 峰值 N:55 s;预期峰值 H:65 s;预期峰值 C:110 s;
酸乙酯)∶V(氯仿)=1∶1〕 投入 500 mL 圆底烧 吸附温度 CO 2 :240 ℃;吸附温度 H 2 O:150 ℃。
瓶中,加热回流 2 h,反应结束后趁热过滤,滤液用
2 结果与讨论
100 mL 水洗涤 3 次,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,
得到 α-溴代邻氯苯乙酮(Ⅷ)(50.0 g, 质量分数 2.1 异丙胺-D 6 的合成优化
77.4%, 产率 83.3%)。将Ⅷ(20.0 g, 质量分数 77.4%, 在本课题组已报道的工作 [21-22] 基础上简化了异
61 mmol)溶解于 100 mL 乙醚中,0 ℃下缓慢滴入 丙胺-D 6 的合成工艺。例如:蒸馏过程减缓升温速度;
Ⅵ(4.0 g, 61 mmol),滴加完成后室温搅拌 35 min, 不采用填料精馏方式直接蒸馏,简化蒸馏装置;溴