Page 221 - 《精细化工》2020年第3期

第 3 期 白少飞，等: 稳定同位素标记氯丙那林-D 6 的合成 ·639·

不同反应时间下Ⅸ相对含量的方式以探索最佳反应 那林-D 6 样品送中国科学院上海有机化学研究所进
时间。Ⅸ在不同反应时间下的相对含量见表 4。 行 X-ray 单晶衍射分析，得到的单晶数据及结构除
了氘原子和氢原子无法通过单晶数据分辨外，与目
表 4 Ⅸ在不同反应时间下的相对含量 标化合物结构完全吻合。
①
Table 4 Content of compound Ⅸ in the reaction system at
different time
反应时间/min

5 10 15 20 25 30 35 40
②
含量/% 5.5 7.1 8.7 9.6 10.4 10.9 11.4 11.4
①溶剂为乙醚，投料比 n（Ⅷ）∶n（Ⅵ）=1∶1，室温下
反应一定时间（表中对应的时间），0 ℃下加入甲醇及过量硼氢
化钠，反应时间 20 min；②不同反应时间下的反应液取样直接
送检高效液相色谱得到目标产物相对含量。

由表 4 可见，反应 5~35 min 时反应体系中目标
产物相对含量持续增加，在 35 min 时达到 11.4%， 图 2 氯丙那林-D 6 的质谱图
Fig. 2 MS spectrum of clorprenaline-D 6
之后继续延长反应时间含量不再增加。因此，将反
应时间定为 35 min 较为合适。
2.5 氯丙那林-D 6 结构的确定
2.5.1 氯丙那林-D 6 的核磁氢谱解析
氯丙那林-D 6 的核磁氢谱见图 1。由图 1 可以看
出，结构中羟基氢和氨基氢在氢谱中的信号不明显，
分别位于图中化学位移 4.247 和 1.285 处。除两个活
泼氢归属之外，其他归属均与目标产物结构一致；

羟基及氨基结构需要质谱及 X-ray 单晶衍射辅助以 图 3 氯丙那林-D 6 的 X-ray 单晶衍射图
进一步确认。 Fig. 3 Single crystal X-ray diffraction pattern of clorprenaline-D 6

3 结论

（1）以邻氯苯乙酮和丙酮-D 6 为起始原料，经
胺化、还原“一步法”成功合成氯丙那林-D 6 ，简化
了合成步骤，解决了氯丙那林-D 6 合成中胺化中间体
易变质及丰度稀释的难题。
（2）对氯丙那林-D 6 合成中的关键步骤进行了
优化，获得了较好的工艺合成条件：当“一步法“加
入甲醇前的反应溶剂为乙醚、投料比为 n（Ⅷ）∶n

（Ⅵ）=1∶1、0 ℃下加入甲醇前的反应温度为 25 ℃、
图 1 氯丙那林-D 6 的核磁共振氢谱 反应时间为 35 min 时，以投入的异丙胺-D 6 的物质
1
Fig. 1 HNMR spectrum of clorprenaline-D 6 的量 计算，目 标产物氯丙 那林 -D 6 的 总收率 为

2.5.2 氯丙那林-D 6 的质谱解析 26.2%。
1
（3）氯丙那林-D 6 结构经 HNMR，LC-MS，X-
氯丙那林-D 6 的质谱图见图 2，其中 m/Z=220.17
+
峰为氯丙那林-D 6 的加 H 峰，m/Z=222.15 处峰与[M ray 单晶衍射予以确定；HPLC 检测化学纯度超过
+
+ H] 峰根据质核比相差 2 个质量数，且两峰之间峰 98.0%，ESI-MS 检测氘原子丰度为 99.7% atom D，
同位素丰度未出现明显稀释。产品可作为稳定同位
强度比为 1∶3，考虑该化合物内含有 1 个 Cl 原子，
素内标试剂应用于氯丙那林含量的检测。
因此，m/Z=222.15 处峰为氯丙那林-D 6 的 Cl 同位素
峰，质谱图与化合物结构吻合。 参考文献：
2.5.3 氯丙那林-D 6 的 X-ray 单晶衍射解析
[1] JI H J, HU J F, CHENG N H. Advances in the study of small
氯丙那林-D 6 的 X-ray 单晶衍射图见图 3。氯丙 molecule antagonists of chemokine receptors as anti-asthma