Page 228 - 《精细化工》2020年第5期

·1078· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 37 卷

Bruker 公司；ACQUITY QDa 质谱检测器，美国 毕后，混合物在 60 ℃下搅拌 8 h，TLC 显示反应完
Waters 公司；CHEETAH 中压快速纯化制备色谱， 全，冷却至室温，加入水和浓盐酸调 pH 至 1~2，乙
天津博纳艾杰尔科技有限公司；R-300 旋转蒸发仪， 酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，
瑞士 BUCHI 公司；MP450 全自动熔点仪，济南海 无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩，得 3.96 g 4-[3-(3,5-
能仪器股份有限公司。 二氯苯基)-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1-基]-2-甲基苯
–
1.2 步骤 甲酸，收率为 82.7%。ESI-MS, m/Z: 401.1 [M-H] 。
1.2.1 4-乙酰基-2-甲基苯甲酸（Ⅱ）的合成 1 HNMR (600 MHz, CDCl 3 ),δ: 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
将 10.00 g（46.74 mmol）对 4-溴-2-甲基苯甲酸、 7.71~7.68 (m, 2H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t,
J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H);
23.39 g（233.69 mmol）正丁基乙烯基醚、0.96 g 13 CNMR (600 MHz, CDCl 3 ),δ: 190.1, 171.8, 141.8,
（ 2.34 mmol ） 1,3- 双 ( 二苯基膦 ) 丙烷 、 0.26 g 136.6, 135.2, 133.2, 131.9, 131.8, 131.5, 131.0, 131.1,
（1.17 mmol）醋酸钯、7.75 g（56.09 mmol）碳酸 129.8, 127.5, 125.9, 125.5, 21.9。
钾和适量正丁醇加入到反应瓶中，将反应体系用氮 1.2.4 4-[5-(3,5- 二氯苯 基 )-4,5- 二氢 -5-( 三氟 甲
气置换 3 次，氮气保护下回流反应 10 h，TLC 显示 基)-3-异唑基]-2-甲基苯甲酸（Ⅴ）的合成
反应完全，将反应溶液冷却至室温，加入水和浓盐 将 1.19 g（29.85 mmol）氢氧化钠、1.04 g
酸调 pH 至 1~2，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水 （14.93 mmol）盐酸羟胺分别配成质量分数为 50%
和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩， 水溶液，冷却至室温后，将二者混合待用。向三口
得 7.85 g 4-乙酰基-2-甲基苯甲酸，收率为 94.3%。 瓶中加入 3.00 g（7.46 mmol）Ⅳ、0.72 g（2.24 mmol）
1
–
ESI-MS, m/Z: 177.04 [M-H] 。 HNMR (600 MHz, 四丁基溴化铵，加入适量甲苯后将反应瓶置于冰水
CDCl 3 ),δ: 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85~7.82 (m, 2H), 浴中搅拌，控温 0~5 ℃，缓慢滴加已经备好的羟胺
13
2.71 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); CNMR (600 MHz, CDCl 3 ), 溶液，滴加完毕后缓慢升至室温反应 6 h，TLC 显示
δ: 197.8, 171.8, 141.5, 139.9, 132.4, 131.7, 131.4,
125.5, 26.9, 22.0。 反应完全，向反应液中加入水和浓盐酸，调 pH 至
1~2，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水
1.2.2 4-[3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-1-氧
洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩，柱层析纯化
代丁基]-2-甲基苯甲酸（Ⅲ）的合成
〔洗脱剂为 V (乙酸乙酯)∶V (石油醚)=1∶2〕得 2.23
向反应瓶中加入 5.00 g（28.08 mmol）Ⅱ、6.79 g
g 4-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异
（28.08 mmol）3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮、4.66 g
唑基]-2-甲基苯甲酸，收率为 71.7%。ESI-MS, m/Z:
（33.70 mmol）碳酸钾、0.31 g（1.40 mmol）月桂
+
1
418.11 [M+H] 。 HNMR (600 MHz, CDCl 3 ), δ:
酸钠和 9.10 g（505.45 mmol）水，将混合物在 60 ℃
8.13~8.08 (m, 1H), 7.58~7.52 (m, 4H), 7.44 (t, J = 1.8
下搅拌 24 h，TLC 显示反应完全，向反应液中加入
Hz, 1H), 4.11 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 17.1
水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥， Hz, 1H), 2.69 (s, 3H); CNMR (600 MHz, CDCl 3 ),δ:
13
过滤、浓缩，柱层析纯化〔洗脱剂为 V (乙酸乙酯)∶ 172.2, 155.4, 142.1, 138.8, 135.7, 132.2, 131.5, 130.4,
V ( 石油醚 )=1 ∶ 2 〕得 8.95 g 4-[3-(3,5- 二氯苯 130.2, 129.8, 125.3, 124.3, 122.7, 87.4, 43.9, 22.0。
基)-4,4,4-三氟-3-羟基-1-氧代丁基]-2-甲基苯甲酸， 1.2.5 2-(1,3- 二氧代 -1,3- 二氢 - 异吲哚 -2- 基 )-N-
–
1
收率为 75.9%。ESI-MS, m/Z: 419.1 [M-H] 。 HNMR (2,2,2-三氟乙基)-乙酰胺(Ⅶ)的合成
(600 MHz, CDCl 3 ),δ: 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84~ 向单口瓶中加入 5.00 g（24.50 mmol）邻苯二甲
7.79 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 酰甘氨 酸 ，加入 适 量苯溶 解 后加入 5.83 g
1.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.87 (d, J = 17.5 Hz, 1H), （48.98 mmol）氯化亚砜，回流反应 5 h，反应完全
13
3.72 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H) ; CNMR (600
MHz, CDCl 3 ),δ: 198.8, 171.9, 142.0, 141.0, 138.6, 后减压浓缩得邻苯二甲酰甘氨酰氯。向三口瓶中加
135.4, 133.7, 132.0, 131.4, 129.2, 125.4, 125.1, 123.1, 入 3.30 g（24.39 mmol）三氟乙胺盐酸盐、适量二氯
76.0, 40.7, 22.0。 甲烷，搅拌下加入 2.96 g（29.26 mmol）三乙胺后将
1.2.3 4-[3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁 三口瓶置于冰水浴中搅拌，控温 0~5 ℃，缓慢滴加
烯-1-基]-2-甲基苯甲酸（Ⅳ）的合成 邻苯二甲酰甘氨酰氯，滴毕，缓慢升至室温搅拌反
向 装 有二氯 甲 烷的单 口 瓶中加 入 5.00 g 应 3 h。抽滤，除去固体，滤液浓缩，柱层析纯化〔洗
（11.90 mmol）Ⅲ，搅拌下加入 6.02 g（59.52 mmol） 脱剂为 V (乙酸乙酯)∶V (石油醚)=1∶6〕得 6.40 g
三乙胺，室温搅拌 1 h 后，减压浓缩得Ⅲ的三乙胺 2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-N- (2,2,2-三氟
盐，向三乙胺盐中加入适量甲苯和 0.15 g（1.19 乙基)-乙酰胺，收率为 91.7%。ESI-MS, m/Z: 287.09
+
1
mmol）4-二甲氨基吡啶，并将混合物加热至 60 ℃。 [M+H] 。 HNMR (600 MHz, DMSO),δ: 8.93 (t, J =
然后逐滴加入 2.43 g（23.81 mmol）乙酸酐，滴加完 6.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 5.5、3.1 Hz, 2H), 7.88 (dd,