Page 223 - 《精细化工》2020年第5期

第 5 期 陈仕云，等: 磷酸西格列汀制剂中有关物质的合成 ·1073·

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523.1，[M-H] = 522.1。 体系副产物较多，氮杂迈克尔加成产物收率下降明
1.2.2 西格列汀有关物质Ⅱ的合成 显（表 1 序号 8、9）。所以，最终选反应温度为 25 ℃，
西格列汀有关物质Ⅱ合成路线如下所示： n(DBU)/n(西格列汀)=2.0，反应时间 10 h，n(西格列
汀)∶n(富马酸二甲酯)=1.0∶2.0（表 1 序号 7）。

①
向100 mL 反应瓶中加入西格列汀2.00 g （5.0 mmol） 表 1 西格列汀加合物有关物质Ⅰ合成条件的优化
Table 1 Optimization of the synthesis conditions of
和马来酸酐 0.98 g（10.0 mmol），加入四氢呋喃 20 mL，
sitagliptin related substance Ⅰ
①
室温搅拌至溶解完全，反应混合物颜色逐渐变成橙
序号 温度/℃ 添加剂 反应时间/h 收率/% ②
红色，继续搅拌 3~4 h。将无水 K 2CO 31.38 g （10 mmol）
加入到反应瓶中，同时加入水 20 mL，在 40 ℃下 1 0 TEA 24 15
搅拌 3 h。待西格列汀反应完全后，用 50 mL 二氯甲 2 0 Py 24 13
烷萃取两遍，分出有机层。向水层缓慢滴加稀盐酸 3 0 DBU 24 19
调节 pH 为 6~7，用 100 mL 二氯甲烷萃取两遍，分 4 25 TEA 6 25
出有机层，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水 5 25 Py 6 34
硫酸钠干燥后减压浓缩得残留物，用乙酸乙酯和正 6 25 DBU 6 68
己烷重结晶，得到 1.99 g 白色粉状固体，HPLC 纯 7 25 DBU 10 82
1
度大于 99% ，收率 97% 。 HNMR (400 MHz, 8 50 DBU 2 47
DMSO-d 6 )，δ：14.39 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9 50 DBU 6 40
7.53~7.35 (m, 2H), 6.33~6.13 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), ①n(西格列汀)∶n(富马酸二甲酯)∶n(碱) = 1.0∶2.0∶2.0；②
4.94~4.81 (m, 1H), 4.49~4.36 (m, 1H), 4.32~4.19 (m, 分离收率。
1H), 4.14~4.04 (m, 1H), 4.00~3.91 (m, 2H), 3.03~2.87
(m, 1H), 2.84~2.70 (m, 3H); 13 CNMR (100 MHz,
DMSO-d 6 )，δ：169.46, 166.02, 165.40, 157.60, 155.28, 西格列汀和富马酸二甲酯通过迈克尔加成反应
151.43, 151.25, 147.39, 145.09, 143.23, 142.84, 制备的中间体Ⅳ是最终产品西格列汀有关物质Ⅰ酯
133.15, 132.08, 122.62, 120.30, 119.83, 117.61, 水解前一步中间体，是 1,4-加成产物，由于西格列
106.10, 47.36. 32.52；ESI-MS (m/Z) : C 20 H 17 F 6 N 5 O 4 , 汀有关物质Ⅰ是二羧酸化合物，极性较大，同时含
+
+
505.1, [M+H] =506.2, [M+Na] = 528.1。 有亚氨基官能团，纯化难度大。为了减少中间体Ⅳ
的二甲酯键水解后的副产物和简化纯化步骤，在二
2 结果与讨论
甲酯水解前进行纯化对于得到纯度较高的水解产物
2.1 西格列汀加合物有关物质Ⅰ合成反应条件的 西格列汀有关物质Ⅰ二羧酸有很大帮助。所以，本
考察 文将西格列汀有关物质Ⅰ的合成方法分两步进行，先
2.1.1 添加剂、反应时间和温度对收率的影响 通过迈克尔加成反应得到加成产物，然后进行碱化
对西格列汀有关物质Ⅰ的合成是采用富马酸二 酯水解反应。本文推断进行 1,4-加成的原因有以下
甲酯和西格列汀为原料，在碱性条件下进行氮杂迈 几点：（1）西格列汀在相对弱的有机碱 DBU 作用下
克尔加成反应制备而得，通过筛选不同有机碱进行 形成氨基负离子，亲核性较弱，主要进行 1,4-加成；
碱化处理，包括 TEA、Py 和 DBU，实验结果如表 1 （2）低温有利于 1,2-加成产物的生成，选择 25 ℃
所示。 的反应温度更有利于 1,4-加成产物的生成；（3）羰
在 0 ℃时，3 种有机碱的添加所获得的氮杂迈 基所连接的基团大小或者空间位阻大小也对加成的
克尔加成产物的收率均相差不大，且产率不高（表 选择有很大影响，基团越大或者空间位阻越大越容
1 序号 1~3）。当反应温度继续提高到 25 ℃时，在 易发生 1,4-加成，富马酸二甲酯属于 α,β-不饱和酮
DBU 存在下，反应时间 6 h，氮杂迈克尔加成产物收 羧酸酯，相对于 α,β-不饱和酮来说空间位阻较大，更
率可达 68%（表 1 序号 6）；反应时间 10 h，收率可 有利于发生 1,4-加成。作者推测的机理也与实验结
提高到 82%（表 1 序号 7）。当温度继续升高，反应 果得到的产品是 1,4-加成产物相吻合。