Page 219 - 《精细化工》2020年第5期

第 5 期 刘启宾: 光学纯 1,1'-(4,6-二苯并呋喃二基)双乙基-1-醇/胺的合成探索 ·1069·

上述还原反应重复性良好，进行 3 批次实验，均 用特殊针对分子内氢键的方法时，反应相对顺利。
得到类似结果，采用标号 3 反应条件时，内消旋体 2.3.2 采用消旋体拆分途径合成光学纯 1,1′-(4,6-二
通过重结晶每批均可除去。采用(R)-MeCBS 催化剂 苯并呋喃二基)双乙基-1-胺（Ⅷ）
时，得到(1S,1′S)-1,1′-(4,6-二苯并呋喃二基)双乙基-1- 在光学纯 1,1′-(4,6-二苯并呋喃二基)双乙基-1-
醇。考虑到催化剂成本，最佳反应条件为 n(Ⅳa)∶ 醇（Ⅰ）未能转变成光学纯 1,1′-(4,6-二苯并呋喃二
n [(S)-MeCBS]∶n(BH 3 -Me 2 S)=1.0∶0.6∶3.0。 基)双乙基-1-胺时，更换为第二种替换途径：采用消
2.3 光学纯 1,1′-(4,6-二苯并呋喃二基)双乙基-1-胺 旋 1,1′-(4,6-二苯并呋喃二基)双乙基-1-醇（Ⅲa）经
（Ⅷ）的合成 过氯化亚砜氯代，叠氮化钠取代和氢化还原，得到
2.3.1 从化合物Ⅰ合成光学纯 1,1′-(4,6-二苯并呋喃 消旋 1,1′-(4,6-二苯并呋喃二基)双乙基-1-胺（Ⅶ），
二基)双乙基-1-胺（Ⅷ） 然后加入酸性拆分剂采用成盐拆分方法得到光学纯
该反应通常采用的方法有 3 种 [12] ： 1,1′-(4,6-二苯并呋喃二基)双乙基-1-胺（Ⅷ）。
方案（1）：采用(1R,1′R)-1,1′-(4,6-二苯并呋喃 2.3.2.1 消旋 1,1′-(4,6-二苯并呋喃二基)双乙基-1-
二基)双乙基-1-醇（Ⅰ）与甲基磺酰氯/对甲苯磺酰 胺（Ⅶ）的合成
氯在碱性条件下（三乙胺或吡啶）先转变成甲基/ 合成路线如下所示：
对甲苯磺酸酯, 再与 NaN 3 发生亲核 SN 2 反应得到
构型完全翻转的叠氮基团 [13-14] ，然后在 Pd/C 催化
下氢化反应得到(1S,1′S)-1,1′-(4,6-二苯并呋喃二基)
双乙基-1-胺（Ⅷ）。
方案（2）：当采用 Mitsunobu 条件 [15] 进行反应
时，将(1R,1′R) -1,1′-(4,6-二苯并呋喃二基)双乙基-1-
醇（Ⅰ）中双醇直接转变成构型翻转的叠氮基团，
然后在 Pd/C 催化下氢化反应得到(1S,1′S)-1,1′-(4,6-
二苯并呋喃二基)双乙基-1-胺（Ⅷ）。
方案（3）：采用(1R,1′R)-1,1′-(4,6-二苯并呋喃二
基)双乙基-1-醇（Ⅰ）先转变成二苯基磷酯 [16] ，随

后在 2,6-二甲基苯醌/n-Bu 4 NN 3 中，发生 SN 2 取代反 化合物 4,6-双（1-氯乙基）二苯并呋喃（Ⅴ）的
应得到构型翻转的叠氮基团 [17] ，然后在 Pd/C 催化下 合成：将 1,1′-(4,6-二苯并呋喃二基)双乙基-1-醇(Ⅲa)
氢化反应得到(1S,1′S)-1,1′-(4,6-二苯并呋喃二基)双乙 (10.2 g, 40 mmol)与氯仿混合，部分溶解，随后加入
基-1-胺（Ⅷ）。 SOCl 2 (17.5 mL, 0.24 mol), 室温下搅拌至完全溶解
反应结果分析： 后，升温至回流反应 1.5 h，体系变为深黑色。停止
方案（1）：第一步反应尝试了标准条件 [13-14] ，不 反应，冷却后，小心加入冰水淬灭反应后，用饱和
论采用三乙胺还是吡啶作碱，得到产物以 4-（1-氯 碳酸钠和饱和食盐水洗，旋蒸得到粗品，柱层析得
乙基）二苯并呋喃为主，伴有少量 4,6-双（1-氯乙 到 4,6-双（1-氯乙基）二苯并呋喃（Ⅴ）10.4 g, 黄
基）二苯并呋喃；当采用吡啶既做溶剂又做碱时，产 色油状液体，收率 88%。
物从以 4-（1-氯乙基）二苯并呋喃为主变为以 4,6- 化合物 4,6-双（1-叠氮乙基）二苯并呋喃（Ⅵ）
双（1-氯乙基）二苯并呋喃为主。 的合成：将 4,6-双（1-氯乙基）二苯并呋喃Ⅴ(10.4 g,
方案（2）：采用 Mitsunobu 条件(TPP/DIAD/ 35 mmol)与 DMSO（120 mL）混合，搅拌下完全溶
NaN 3 /DMF/RT) [15] 进行反应时，TLC 显示有主点生 解，再加入 NaN 3 (9.1 g, 0.14 mol)后升温至 80℃反
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成，柱层析分离后，经 HNMR 鉴定，为无法确定 应 15 h。停止反应，冷却后，加入水和乙酸乙酯萃
结构的混合物。 取分液后，再用水和饱和食盐水洗，无水硫酸镁干
方案（3）：采用 PPh 2 NEt 2 /4,5-二氯咪唑/Et 3 N/ 燥。柱层析后得到 4,6-双（1-叠氮乙基）二苯并呋
DCM/RT [16] 时，TLC 检测原料消失，有明显主点生 喃（Ⅵ）9.2 g, 浅黄色油状液体，收率 85 %。
成，经 GC/MS 确认为产物，然而经柱层析纯化时， 化合物 1,1′-(4,6-二苯并呋喃二基)双乙基-1-胺
产物在硅胶柱上氧化分解，无法分离得到。 （Ⅶ）的合成：将 4,6-双（1-叠氮乙基）二苯并呋
上述 3 种方法从侧面可以印证手性双醇中存在 喃（Ⅵ）(9.2 g, 30 mmol)和 60 mL 乙酸乙酯混合，搅
很强的分子内氢键，常规反应方法无法破坏，当采 拌下完全溶解后，加入 5%（质量分数）Pd/C 800 mg