Page 221 - 《精细化工》2020年第5期

第 37 卷第 5 期 精 细 化 工 Vol.37, No.5
202 0 年 5 月 FINE CHEMICALS May 2020

精细化工中间体
磷酸西格列汀制剂中有关物质的合成

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陈仕云 ，高永好 ，何 勇 ，吴宗好 ，杨士伟
（1. 合肥学院 分析测试中心，安徽 合肥 230601；2. 合肥华方医药科技有限公司，安徽 合肥 230088）
摘要：西格列汀与富马酸二甲酯（或马来酸酐）经氮杂迈克尔加成反应（或胺化反应）制备了相应的西格列汀
有关物质（Ⅰ、Ⅱ）。在 N 2 保护，25 ℃下，西格列汀与富马酸二甲酯在 1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7（DBU）
催化剂作用下搅拌 10 h，经氢氧化锂碱化处理，用乙酸乙酯-盐酸溶液调节 pH 后，水相析晶体系分离提纯，得
到西格列汀的加合产物有关物质Ⅰ，HPLC 纯度大于 99%，收率 76%。西格列汀与马来酸酐在 K 2 CO 3 催化作用
下，40 ℃搅拌 3 h，经一步法胺解开环反应制备西格列汀有关物质Ⅱ，HPLC 纯度大于 99%，收率 97%。该法
路线短、能耗低、生产成本低、操作简单，两种西格列汀有关物质收率好、纯度高，适合工业化生产。
关键词：西格列汀；西格列汀有关物质；氮杂迈克尔加成反应；富马酸二甲酯；马来酸酐；精细化工中间体
中图分类号：TQ463 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2020) 05-1071-05

Synthesis of sitagliptin related substances in sitagliptin

phosphate tablets preparations

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CHEN Shiyun , GAO Yonghao , HE Yong , WU Zonghao , YANG Shiwei
（1. Analytical & Testing Center, Hefei University, Hefei 230601, Anhui, China; 2. Hefei Huafang Pharmaceutical
Science & Technology Co., Ltd., Hefei 230088, Anhui, China）
Abstract: Sitagliptin related substances (Ⅰ, Ⅱ) were prepared by aza-Michael addition reaction (or
amination reaction) between sitagliptin and dimethyl-maleate or maleic anhydride, respectively. Sitagliptin
impurity Ⅰ with 76% yield, 99% purity by HPLC was obtained using sitagliptin and dimethyl fumarate as
raw materials, 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene (DBU) as catalyst, stirring at 25 ℃ for 10 h under N 2
protection, followed by alkalized by lithium hydroxide, separated, and purified by ethyl
acetate-hydrochloric acid solution crystallization system. Sitagliptin impurity Ⅱ with 97% yield, 99%
purity by HPLC was prepared by one-step method using sitagliptin and maleic maleic anhydride as raw
materials, stirring at 40 ℃ for 3 h in the catalytic amount of K 2CO 3. The methods for the synthesis of
sitagliptin impurities have the advantages of short route, low energy consumption, low production cost, and
simple operation, give high yield and purity, which are suitable for industrial production.
Key words: sitagliptin; sitagliptin related substances; aza-Michael addition reaction; dimethyl fumarate;
maleic anhydride; fine chemical intermediates

二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidylpeptidaseⅣ，DPP-Ⅳ） 由默克公司开发和上市（结构式如下），为第一个二
能快速有效地降解胰高血糖素样肽（GLP-1），GLP-1 肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂 [3-4] ，其优点是安全性好，
是胰岛素生成和分泌最有效的刺激剂之一，因此,抑 低血糖及体重增加的不良反应发生率低 [5-8] 。该药于
制 DPP-Ⅳ能增强内源性 GLP-1 的作用，从而提高血 2006 年 10 月 16 日在美国上市，2007 年 3 月 30 日
液中胰岛素的含量，进而降低并维持糖尿病患者的 该药被美国 FDA 批准与二甲双胍联合治疗 2 型糖尿
血糖水平 [1-2] 。磷酸西格列汀（Sitagliptin Phosphate） 病 [9-10] ，磷酸西格列汀在制成磷酸西格列汀片、西

收稿日期：2019-12-04; 定用日期：2020-01-20; DOI: 10.13550/j.jxhg.20191133
基金项目：国家重大专项新药创制（2017ZX09201003-006）
作者简介：陈仕云（1981–），女，实验师，E-mail：yun0145@163.com。联系人：杨士伟（1988–），男，助理研究员，博士，E-mail：
yangsw_pharm@163.com。