Page 222 - 《精细化工》2020年第5期

·1072· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 37 卷

格列汀二甲双胍片 [11-13] 的制剂过程中西格列汀与其 （DBU）催化富马酸二甲酯对西格列汀的氮杂迈克
中一种辅料硬脂酰富马酸钠会发生反应，在制剂和 尔加成反应方法来制备西格列汀加合物有关物质
放置过程中磷酸西格列汀会降解，可能产生有关物 Ⅰ，旨在降低其合成成本；以马来酸酐与西格列汀
质Ⅰ和有关物质Ⅱ。 胺解开环反应来制备西格列汀有关物质Ⅱ。高纯度
西格列汀有关物质的合成对西格列汀药物有关物质
研究中风险控制的相关问题将具有重要的意义。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器
富马酸二甲酯（质量分数 98.9%）、西格列汀
（质量分数 99.3%），合肥华方医药科技有限公司；
DBU，AR，安耐吉试剂有限公司；马来酸酐，AR，
麦克林试剂有限公司；二氯甲烷（DCM）、四氢呋喃
（THF）、三乙胺（TEA）、吡啶（Py）、氢氧化钠
（NaOH）、氢氧化钾（KOH）、氢氧化锂（LiOH），
目前，有关物质Ⅰ对照品因极性较大，合成和 AR，国药集团化学试剂有限公司；乙酸乙酯-盐酸
分离困难，导致市场上价格昂贵。欧洲药典和美国 溶液，自制。
药典西格列汀片标准中均未收载有关物质Ⅱ，且国 Agilent1290 超高压液相色谱仪、AB4000 三重
内外文献及专利的相应合成方法报道较少，对西格 四级杆串联质谱仪（ESI+源）、Nicolet 6700 傅里叶
列汀有关物质Ⅰ和Ⅱ采用自身对照法，其定性定量 红外光谱仪，赛默飞世尔科技（中国）有限公司；AV
的准确性欠佳，为了提高磷酸西格列汀片和西格列 Ⅲ 400 MHz 型核磁共振波谱仪 （DMSO-d 6 为溶
汀二甲双胍片的质量，降低临床用药的风险，需要 剂，TMS 为内标，瑞士 Bruker 公司。
对磷酸西格列汀片和西格列汀二甲双胍片中的有关 1.2 方法
物质进行研究和监控 [14-15] 。 1.2.1 西格列汀有关物质Ⅰ的合成
作者尝试通过 1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7 西格列汀有关物质Ⅰ合成路线如下所示：

向 100 mL 反应瓶中依次加入西格列汀 2.00 g 应液中加入 20 mL 二氯甲烷萃取，然后分出水相。用
（5.0 mmol），四氢呋喃 20 mL 和富马酸二甲酯 1.40 g 乙酸乙酯-盐酸溶液调节 pH 为 6~7，将水相分出，放
（10.0 mmol），室温搅拌 30 min，加入 DBU 1.60 g 置冰箱中 24 h，然后放置室温析晶，得到 0.92 g 白
（10 mmol），反应液颜色逐渐变红，25 ℃搅拌反应 色片状固体，产率 76.0%，纯度大于 99%{流动相：
10 h。将反应液用 2 mol/L HCl 溶液（50 mL）洗去 V〔磷酸盐缓冲液（0.01 mol/L KH 2PO 4，用磷酸调 pH
DBU，用二氯甲烷萃取，合并有机层后用饱和食盐 2.0）〕∶V(乙腈)= 85∶15，λ=205 nm，温度 40 ℃，
水洗两遍，无水硫酸钠干燥充分后，用旋转蒸发仪 流速 1.0 mL/min,色谱柱 YMCCN 150 mm×4.6 mm×
除去溶剂，经过硅胶柱层析分离〔正己烷/乙酸乙酯 5 μm}。HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 )，δ：14.39 (s, 1H),
1
梯度洗脱（体积比 10∶1 至 5∶1）〕提纯可以得到
8.91 (dd, J = 8.6、3.7 Hz, 1H), 7.52 ~7.35 (m, 2H),
白色固体中间体Ⅳ。 6.35~6.11 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.95~4.77 (m, 1H),
在 50 mL 反应瓶中依次加入中间体Ⅳ 1.00 g 4.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.4 Hz, 1H),
（2.0 mmol），氢氧化锂 0.14 g（3.2 mmol）和 10 mL 4.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.95 (p, J = 6.1、5.4 Hz, 2H),
四氢呋喃与水的混合溶液〔V(THF)∶V(H 2 O)=4∶ 2.94 (dt, J = 13.3、6.3 Hz, 1H), 2.77 (qd, J = 15.7、
1〕，室温搅拌反应 1 h。反应液的 pH 为 8~9，向反 14.7、6.8 Hz, 4H); ESI-MS(m/Z) : C 20 H 19 F 6 N 5 O 5 ,