Page 218 - 《精细化工》2020年第5期

·1068· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 37 卷

表 1 不同锂化条件对化合物 Ⅲa 收率的影响
Table 1 Effect of different lithiation conditions on the yield of compound Ⅲa
n(Ⅱ)∶n(BuLi)∶
①
标号 锂化试剂 锂化/加成温度 反应溶剂 Ⅲa/Ⅲb Ⅲa 分离收率/%
n(TMEDA)∶n(CH 3CHO)
1 n-BuLi/TMEDA 回流/0 ℃~室温 正己烷 1 . 0 ∶3.0∶3.3∶2.2 2.1∶1 44
2 s-BuLi/TMEDA –78 ℃/–78 ℃~室温 四氢呋喃 1 . 0 ∶3.0∶3.3∶2.2 6.2∶1 63
3 n-BuLi/TMEDA 回流/0 ℃~室温 正己烷 1 . 0 ∶2.5∶3.0∶2.2 1.6∶1 32
4 s-BuLi/TMEDA –78 ℃/–78 ℃~室温 四氢呋喃 1 . 0 ∶2.5∶3.0∶2.2 5.5∶1 55
5 n-BuLi/TMEDA 回流/–78 ℃~室温 四氢呋喃 1 . 0 ∶2.5∶3.0∶2.2 1.7∶1 34
①液相色谱中对应的峰面积之比。

由表 1 可见，锂化时采用 n-BuLi/TMEDA 与二 由表 2 可见，采用 Swern 氧化条件，以 DMSO/
[7]
苯并呋喃在正己烷溶剂中回流 反应 2 h，锂化结束 (COCl) 2 在二氯甲烷溶剂反应，加入三乙胺淬灭后，
后，降温至 0 ℃加入乙醛，逐渐升至室温反应 10 h， 检测产物为羟基被氯取代的单氯代和双氯代产物，
监测反应液两者比例为 2.1: 1，采用柱层析分离后， 两者比例为 3.3∶1（标号 1）。当更换为 PCC 氧化时
Ⅲa 和Ⅲb 两者合计收率 73%（标号 1）。进行柱层 （标号 2~4），采用丙酮/二氯甲烷为反应溶剂，均生
析时，产物Ⅲa 在柱子上很容易析出，根据产物的 成了产物Ⅳa，同时也伴随有氧化不完全的副产物Ⅳb，
性质特点，最终采用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂 最高达到 73%分离收率（标号 3），继续增加 PCC
打浆除去液体副产物Ⅲb，收率为 44%。 用量时，产品在 PCC 上黏附量增加，收率略有降低
当锂化试剂更换为 s-BuLi/TMEDA 时（标号 2）， （标号 4）。因此，最佳氧化条件为 n(Ⅲa)∶n(PCC) =
[8]
在－78 ℃进行锂化 交换 2 h，然后加入乙醛，保 1∶4。
温反应 2 h，随后逐渐升至室温反应 8 h，经检测， 2.2.3 还原条件对化合物Ⅰ非对映选择性和对映选
Ⅲa 增加，Ⅲb 减少，最高达到比例为 6.2: 1。当降 择性的影响
在(1R,1′R)-1,1′-(4,6-二苯并呋喃二基)双乙基-1-
低锂化试剂用量时（标号 3 和 4），收率和区域选择
醇（Ⅰ）合成中，采用经典(S)-MeCBS 催化剂 [11] 进
性都有不同程度下降。当采用 n-BuLi/ TMEDA 在正
行还原时，存在内消旋体和光学产物，反应条件同
己烷中回流后，再冷却至－78 ℃四氢呋喃溶剂中加
1.2.1.3，结果见表 3。
入乙醛（标号 5），得到与标号 3 类似结果，表明锂

化试剂和锂化温度对反应选择性有较大影响。 表 3 不同还原条件对化合物Ⅰ对映选择性和非对映选
得到的最佳锂化条件为 n(Ⅱ)∶n(s-BuLi)∶n 择性的影响
Table 3 Effect of different reduction condition on the
(TMEDA)∶n(CH 3 CHO) = 1.0∶3.0∶3.3∶2.2。 diastereoselectivity and enantioselectivity of
2.2.2 氧化条件对化合物Ⅳa 收率的影响 compound Ⅰ
以Ⅲa 为原料采用不同氧化试剂进行反应，预
标 n(Ⅳa)∶n [(S)-MeCBS]∶ 转化率 对映选择性
期得到 1-(4-二苯并呋喃)乙基-1-酮(Ⅳb)和 1,1′-(4,6- 号 n(BH 3-Me 2S) /% dl/meso （Ⅰ）/%e.e.
二苯并呋喃二基)双乙基-1-酮(Ⅳa)，分别采用常规的 1 1 . 0 ∶0.15∶2.0 83 1.0∶2.3 49.1
[9]
斯文（Swern）氧化 和 PCC 氧化 [10] , 结果见表 2。 2 1 . 0 ∶0.15∶3.0 ＞99 1.0∶1.8 50.4
3 1 . 0 ∶0.60∶3.0 ＞99 15.1∶1.0 99.2

表 2 不同氧化条件对化合物Ⅳa 收率的影响 4 1 . 0 ∶0.80∶3.0 ＞99 45.9∶1.0 99.8
Table 2 Effect of different oxidation conditions on the 由表 3 可见，采用摩尔分数 15%(S)-MeCBS 为
yield of compound Ⅳa
催化剂和 BH 3-Me 2S 作为还原剂，室温反应 10 h，当
氧化 n(Ⅲa)∶ ① Ⅳa 分离
标号 反应溶剂 温度/℃ Ⅳa/Ⅳb 还原剂用量不足时，转化不完全（标号 1）；当还原
试剂 n(氧化试剂) 收率/%
剂为 3 倍量时，TLC 监测基本反应完毕（标号 2），
1 Swern 1.0∶2.5 二氯甲烷 –40~–50 — —
此时产物Ⅰ仅有 50.4%e.e.，同时伴随有内消旋体；
2 PCC 1.0∶2.5 丙酮/ 回流 6 . 3 ∶1 42
二氯甲烷 保持还原剂用量不变，(S)-MeCBS 催化剂用量为Ⅳa
3 PCC 1.0∶4.0 丙酮/ 回流 1 1 . 8 ∶1 73 物质的量的 0.60 倍时，反应结束后，dl/meso 两者比
二氯甲烷 例高达 15.1∶1.0，对映选择性高达 99.2%（标号 3），
4 PCC 1.0∶5.0 丙酮/ 回流 34.2∶1 71 经过乙酸乙酯重结晶后无内消旋体。当(S)-MeCBS
二氯甲烷 增至Ⅳa 物质的量的 0.80 倍时结果最佳，dl/meso 两
①液相色谱中对应的峰面积之比。 者比例为 45.9∶1.0，99.8%e.e.（标号 4）。