Page 224 - 《精细化工》2020年第5期

·1074· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 37 卷

2.1.2 西格列汀加合物有关物质Ⅰ析晶的优化 表 3 西格列汀有关物质Ⅱ合成反应条件的优化
筛选不同无机碱对氮杂迈克尔加成产物进行甲 Table 3 Optimization of the synthesis conditions of
sitagliptin related substance Ⅱ
酯水解反应，再建立西格列汀加合物有关物质Ⅰ的
水相重结晶体系，25 ℃下对西格列汀加合物有关物 序号 温度/℃ 添加剂 反应时间/h 收率/%
1 20 LiOH 12 56
质Ⅰ析晶条件进行优化，结果如表 2 所示。选取
2 20 NaOH 12 48
n(LiOH)/n(Ⅳ)=1.6、反应时间 1 h 作为水解的最优条
3 20 KOH 12 39
件，利用水相-乙酸乙酯-盐酸体系作为析晶的最优 4 20 K 2CO 3 12 77
条件，最终制备出西格列汀加合物有关物质Ⅰ，得 5 25 K 2CO 3 6 85
到无色透明针状晶体，通过 HPLC 检测纯度大于 6 40 K 2CO 3 3 97
99.0%。 注：n（添加剂）/n（西格列汀）=2。
3 结论

（1）在常用无机碱或有机碱中，包括 DBU、Py、
TEA、LiOH、NaOH、KOH、K 2 CO 3 等碱在内，对
于西格列汀有关物质的合成过程中碱的使用情况进

行对比发现，有机碱对于西格列汀有关物质Ⅰ中间
体合成起到很好的催化效果，低当量无机碱对西格
表 2 西格列汀加合物有关物质Ⅰ析晶条件的优化
Table 2 Optimization of the crystallization conditions of 列汀有关物质Ⅰ中间体水解起到很好的催化效果，
sitagliptin related substance Ⅰ 无机碱对西格列汀有关物质Ⅱ合成起到很好的催化
①
序号 温度/℃ 添加剂 原料配比 反应时间/h 收率/% 纯度/% ② 效果。
1 25 K 2CO 3 2.0 12 15 33 （2）西格列汀有关物质Ⅰ产生的原因推测为：
2 25 KOH 2.0 5 8 25 在制剂过程中西格列汀与其中一种辅料硬脂酰富马
3 25 NaOH 2.0 5 22 36 酸钠中双键发生氮杂迈克尔加成，经水解得到西格
4 25 LiOH 2.0 5 49 58 列汀有关物质Ⅰ。西格列汀有关物质Ⅱ产生的原因
5 25 LiOH 1.8 3 59 72 推测为：在制剂过程中西格列汀与其中一种辅料硬
6 25 LiOH 1.6 1 76 > 99
脂酰富马酸钠中酯键发生胺解反应，得到西格列汀
①n(LiOH)/n(Ⅳ)；②HPLC 检测纯度。 有关物质Ⅱ。
（3）西格列汀加合物有关物质Ⅰ在水中溶解度
2.2 西格列汀有关物质Ⅱ合成反应条件的考察 较大，酸化步骤所需水量是水中成功析晶的关键步
在无机碱存在条件下，西格列汀对马来酸酐的 骤；酸化太强会形成盐酸盐更难使产品析晶，所以酸
胺化开环反应过程如下所示，反应条件的优化如表 的用量也是关键因素，其他关键因素包括：水的用
3 所示。反应温度 20 ℃时，由于 KOH 的碱性过强， 量、析晶温度、产物纯度以及有关物质Ⅰ浓度。本
使反应体系中副产物增多，当碱改成 LiOH 时，由 文开发的水相-乙酸乙酯-盐酸的析晶体系解决了这
于 LiOH 的碱性相对较弱，反应 12 h，只获得 56% 些问题，在 pH=9、n(LiOH)/n(Ⅳ)=1.6、室温下搅拌
收率，而 K 2 CO 3 碱性适中，副产物较少，西格列汀 反应 1 h，酸化处理后，水中进行重结晶，西格列汀
原料未反应完全，最高可获得 77%收率。由于提高 有关物质Ⅰ收率最高可达到 76%，HPLC 纯度大于
温度对于马来酸酐的开环有促进作用，所以继续将 99%。
温度提高到 40 ℃，获得最优反应条件为：在 40 ℃
参考文献：
下，n(K 2CO 3)/n(西格列汀)=2，反应时间 3 h，经过酸
化后处理，一步法直接合成西格列汀有关物质Ⅱ， [1] LIANG Wenchang (梁文昌), REN Yuezhong (任跃忠). Research
progress of dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor in the treatment of
最高可以获得 97%收率。 diabetes[J].Foreign Medicine: Endocrinology (国外医学: 内分泌
学), 2004, 24(1): 58-60.
[2] WILLIAMS K H, VIEIRA DE RIBERO A J, PRAKOSO E. et al.
Circulating dipeptidyl peptidase-4 activity correlates with measures
of hepatocyte apoptosis and fibrosis in non-alcoholic fatty liver
disease in type 2 diabetes mellitus and obesity: A dual cohort
cross-sectional study[J]. Journal of Diabetes, 2015, 7(6): 809-819.

（下转第 1080 页）