Page 211 - 《精细化工》2021年第10期

第 38 卷第 10 期 精 细 化 工 Vol.38, No.10
2021 年 10 月 FINE CHEMICALS Oct. 2021

精细化工中间体
沙库巴曲的工艺优化

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杨金纬 1,2 ，陈 权 ，丁 幸 ，陈新志 ，徐成苗
（1. 浙江大学 化学工程与生物工程学院，浙江 杭州 310058；2. 浙江昂利康制药股份有限公司，浙江 绍
兴 312432）

摘要：以 N-[(1R)-2-[1,1′-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯（化合物Ⅰ)为起始原料，经 TEMPO
（2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物）氧化、Wittig 反应和脱乙酯，重结晶后得到中间体Ⅴ；接着经 10%Pd/C 氢化还原
后用 m(正庚烷)∶m (乙酸乙酯) = 1∶1 重结晶得到关键中间体Ⅵ；最后经乙酯保护，酰胺化缩合得到目标产物沙
库巴曲（化合物Ⅷ）。对关键氢化步骤的反应溶剂、添加剂、催化剂用量、反应温度、H 2 压力、反应时间以及
重结晶溶剂等反应参数进行了筛选，关键中间体Ⅵ的手性结构经手性 HPLC 方法分析，手性纯度 99.98%；目标
产物沙库巴曲的总收率约 50%，产物经 HPLC 检测，纯度达 100%。
关键词：沙库巴曲；重结晶；工业化；手性纯度；精细化工中间体
中图分类号：TQ463；TQ460.6 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2021) 10-2141-09

Process optimization of sacubitril

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YANG Jinwei , CHEN Quan , DING Xing , CHEN Xinzhi , XU Chengmiao
（1. College of Chemical and Biological Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310058, Zhejiang, China; 2. Zhejiang
Anglikang Pharmaceutical Co., Ltd., Shaoxing 312432, Zhejiang, China）
Abstract: N-[(1R)-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-1-(hydroxymethyl)ethyl] carbamate tert-butyl ester (compound
Ⅰ) was oxidized by TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidinooxy), followed by Wittig reaction, and ethyl
ester removal, and then recrystallized to obtain intermediate Ⅴ. Key intermediate Ⅵ was obtained by
recrystallization with mixed solvent [m(n-heptane)∶m(ethyl acetate) = 1∶1] after hydrogenation reduction
of intermediate Ⅴ by 10%Pd/C. Finally, target product sacubitril (compound Ⅷ) was obtained by
amidation after protection with ethyl ester. The reaction parameters such as solvent, additive, catalyst
dosage, reaction temperature, H 2 pressure, reaction time and recrystallization solvent affecting the key
hydrogenation for the synthesis of intermediate Ⅵ were investigated. And a process route suitable for
industrial production was determined and used to carry out three batches of kilogram scale. The chiral
structure of key intermediate Ⅵ was analyzed by chiral HPLC, and the chiral purity was 99.98%. The
target product had total yield of about 50% with a purity of 100% by HPLC.
Key words: sacubitril; recrystallization; industrialization; chiral purity; fine chemical intermediates

沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥，LCZ696）（结 射血分数（LVEF）≤ 40%〕成人患者。LCZ696 是
构如下所示）是由诺华公司研发的全球首个血管紧 一种首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂
张素受体脑啡肽酶抑制剂，可有效降低心血管死亡 （ ARNI ），结合了诺 华的高血 压药物缬 沙坦
和心力衰竭住院的风险。该药于 2015 年先后在美国 （Diovan，通用名：Valsartan）和实验性药物沙库
和欧盟获得上市批准，2017 年中国食品药品监督管 巴曲（Sacubitril）（结构如下所示）。Valsartan 是一
理总局批准该药用于射血分数降低的慢性心力衰竭 种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可改善血管舒张，刺
〔纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅱ~Ⅳ级，左心室 激身体排泄钠和水，沙库巴曲是一种脑啡肽酶抑制

收稿日期：2021-03-24; 定用日期：2021-06-30; DOI: 10.13550/j.jxhg.20210309
作者简介：杨金纬（1985—），男，博士生，E-mail：ethan85@163.com。联系人：陈新志（1962—），男，教授，E-mail: xzchen@zju.edu.cn；
徐成苗(1969—)，男，高级工程师，E-mail：office@alkpharm.com。